抗凝药物治疗结肠癌合并房颤继发下肢深静脉血栓的研究进展

【摘要】结肠癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤，其治疗方法包括手术、化疗、放疗，但在治疗过程中患者易出现房颤，从而导致下肢深静脉血栓（DVT）的发生。房颤是一种常见的心律失常疾病，可导致血栓形成，增加患者心脑血管卒中的发生风险；DVT是指血液在深静脉腔内异常凝结，可能引发肺栓塞，危及患者生命安全。因此，需对合并房颤继发DVT的结肠癌患者采取抗凝治疗，但因化疗会增加血栓风险，临床应谨慎选择用药方案。新型口服抗凝药物（NOACs）具备出血风险低、疗效显著等优势，逐渐被广泛应用于临床治疗。现对结肠癌合并房颤继发DVT抗凝治疗药学进展进行综述，为临床治疗提供参考。

【关键词】新型口服抗凝药物；结肠癌；房颤；下肢深静脉血栓

【中图分类号】R735.3+5 【文献标识码】A 【文章编号】2096-2665.2025.02.0135.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2025.02.042

结肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡均较高，随着人们生活方式的变化，结肠癌在青年群体中的发病率也呈上升趋势，目前临床主要采用手术、化疗、靶向治疗及免疫治疗等方法治疗该疾病，但在治疗过程中会引起房颤，从而导致下肢深静脉血栓（DVT）的发生，影响患者的生存质量[1]。传统抗凝药物（如华法林等）存在出血风险高、剂量调整困难等局限，而新型口服抗凝药物（NOACs）出血风险较低，且无须进行凝血指标检测，但其在结肠癌患者中的应用效果仍未得到充分验证[2]。本研究旨在分析抗凝药物治疗结肠癌合并房颤和DVT患者的药学进展，并探讨NOACs的疗效和安全性，为临床治疗提供科学依据。

1 DVT的发生机制

1.1 DVT的病理机制 DVT的发生与静脉血流减缓、血管壁受损及血液高凝状态等因素密切相关。静脉血流减缓是DVT发生的主要原因，尤其是长期卧床或处于手术后恢复期的患者，其静脉血流不畅会导致血液在静脉滞留，从而增加血栓形成的发生风险[3]。血管内皮受损是血栓形成的关键因素之一，静脉手术或其他外科手术操作可能导致血管内皮受损，从而促使血小板聚集，激活凝血因子，进一步加速血栓形成[4]。此外，血液高凝状态也会增加血栓的发生率，血液高凝状态在结肠癌患者中尤为明显，肿瘤细胞通过分泌组织因子、血栓素等促凝因子，可激活血液的凝血机制，从而直接促进血栓形成。结肠癌患者通常伴随血液高凝状态，在肿瘤晚期，血液中的凝血因子水平升高，而抗凝蛋白水平下降，使血液更易凝固[5]。

1.2 结肠癌与DVT的关联机制 肿瘤细胞的促凝作用、血液成分改变、血流动力学改变等因素均会导致DVT的发生[6]。陆双政[7]研究指出，促凝因子不仅能激活凝血因子，还能诱导血小板聚集，导致血管内皮受损，形成血栓，尤其是结肠癌晚期患者，其机体内的肿瘤细胞发生转移，会造成局部血流改变，进一步增加血栓形成的可能性。王茜等[8]研究指出，化疗药物的使用也是结肠癌患者发生DVT的重要因素，结肠癌患者通常需要进行化疗，而化疗药物如5-氟尿嘧啶（FU）、顺铂等会导致血液凝固系统紊乱，增加血小板聚集，抑制抗凝因子，从而诱发DVT。此外，化疗药物也会对血管内皮造成损伤，从而增加血栓形成的概率。

2 抗凝治疗在DVT管理中的重要性

2.1 抗凝治疗对DVT患者预后的改善作用 有研究表明，未接受抗凝治疗的DVT患者发生肺栓塞的概率为30%～50%，而抗凝治疗能有效降低DVT患者发生肺栓塞的风险[9]。倘艳锋等[10]研究发现，使用低分子肝素、华法林等抗凝药物可有效控制血栓发生后的溶解过程，从而降低并发症的发生风险，该研究中接受抗凝治疗的DVT患者，血栓扩展的发生率显著低于未治疗组，患者的死亡率也大幅降低。魏丽雯等[11]研究表明，抗凝治疗不仅能减少急性期栓塞的发生风险，还能显著降低DVT的复发率，其中，低分子肝素和NOACs在减少血栓复发方面表现出色， NOACs在预防DVT复发方面相较传统抗凝药物华法林效果更显著，且无需常规监测凝血指标。

2.2 抗凝治疗在结肠癌合并DVT患者中的临床应用 结肠癌患者发生凝血的风险较高，因此，采用抗凝治疗对该类患者的DVT进行管理尤为重要。吴利明[12]研究指出，结肠癌引起的高凝状态会导致DVT的形成，且化疗、手术治疗等都会进一步增加血栓形成的风险，而抗凝治疗通过抑制凝血级联反应，能有效降低患者DVT的发生率和血栓扩展的风险。曹彭凯等[13]研究表明，结肠癌患者接受抗凝治疗后，其发生肺栓塞的风险比未治疗者低约60%，同时，抗凝治疗还能降低血栓形成后引起的并发症，如慢性静脉功能不全等。李传华[14]研究表明，结肠癌患者的抗凝治疗应根据肿瘤的具体病理类型和治疗方案进行个体化调整，低分子肝素作为抗凝治疗的一线药物，能有效预防结肠癌患者DVT复发。

2.3 抗凝治疗对减少DVT并发症的作用 抗凝治疗能有效降低DVT患者发生慢性静脉功能不全等并发症的风险。翁超等[15]研究表明，未接受抗凝治疗的DVT患者，特别是血栓未及时溶解的患者，易出现血栓后综合征（PTS），这会导致下肢水肿、慢性疼痛、溃疡等问题，严重影响患者生活质量。邱剑华[16]研究指出，接受抗凝治疗的DVT患者发生PTS的概率降低约40%，且其治疗效果可持续较长时间。此外，抗凝治疗还能有效避免血栓迁移，减少由栓塞引起的心脏、肺脏等重要器官损伤，从而避免器官功能衰竭。石亚蕊等[17]研究表明，抗凝治疗能有效降低结肠癌患者DVT并发症的发生率，通过早期启动抗凝治疗，能有效预防血栓扩展至肺部或其他重要器官，避免急性肺栓塞的发生。王慧珊等[18]研究表明，接受抗凝治疗的结肠癌患者，其肺栓塞的发生率较未治疗患者降低55%，抗凝治疗不仅能减轻DVT的急性症状，还能在长期治疗中有效预防血栓复发，改善患者的预后。

3 NOACs在DVT治疗中的应用

3.1 NOACs对凝血因子的作用机制 凝血因子Xa是凝血级联中的关键酶， NOACs通过抑制因子Xa的活性，阻断凝血级联反应的启动，抑制凝血酶生成，从而降低血栓的形成几率，如利伐沙班和阿哌沙班通过口服给药后，可迅速被机体吸收并与因子Xa结合，显著降低因子Xa的活性，减少血栓的发生[19]。 NOACs分为直接凝血酶抑制剂（如达比加群等）和直接因子Xa抑制剂（如利伐沙班、阿哌沙班等）两大类，其通过精准靶向凝血瀑布中的关键因子，抑制血栓形成过程。其中，直接凝血酶抑制剂能直接与凝血酶（因子Ⅱa）结合，阻断纤维蛋白原转化为纤维蛋白，从而有效防止血栓增长；直接因子Xa抑制剂则通过抑制凝血因子Xa活性，阻止凝血酶生成，减少血栓形成的风险的同时不会对原本的凝血酶水平造成干扰，从而避免不良反应[20]。

3.2 NOACs对局部血栓溶解的作用机制 NOACs不仅能抑制血栓形成，还能通过减少局部血栓扩展促进血栓的溶解。对于DVT患者，血栓通常在深静脉内形成，导致静脉回流受阻， NOACs通过直接抑制凝血因子，减少血栓的形成，从而降低血栓扩展的风险[21]。宋丽娜等[22]研究指出，NOACs通过抑制凝血因子的活化，可减少降低血栓生成的动力，进而降低血栓扩展的可能性。杨尚良等[23]研究表明，利伐沙班和阿哌沙班作为直接Xa因子抑制剂，可迅速抑制因子Xa的活性，防止血栓延伸。

3.3 NOACs的半衰期与抗凝持续性 与传统的肝素或低分子肝素相比， NOACs的半衰期较短，用药效果较稳定，能在DVT治疗过程中发挥持续的抗凝效果，从而降低血栓的复发率。武云涛等[24]研究表明，阿哌沙班、利伐沙班等NOACs能在24 h内迅速达到最大血药浓度，并保持稳定的抗凝效果，还能避免传统药物长期使用带来的不良反应，抗凝持续性较好。另外，许志向等[25]研究指出， 临床调整NOACs用药剂量通常无需进行凝血水平检测，有利于维持稳定的治疗效果。

3.4 NOACs与传统抗凝药物华法林的差异 在作用机制方面，华法林通过抑制维生素K依赖的凝血因子的合成，干预凝血过程，属于间接作用； NOACs能直接作用于特定凝血因子，抑制凝血因子活性，发挥抗凝作用，从而减少血栓扩展和复发风险 [26]。在治疗效果方面，华法林需通过长期调整剂量维持有效的抗凝水平，并易受药物相互作用、患者个体差异等因素的影响，导致疗效不稳定，不利于患者预后； NOACs则具有较好的药代动力学特性，起效快速，且无需常规监测凝血水平，能稳定地发挥抗凝作用，同时NOACs较少受药物的干扰，并发症发生风险较低，用药安全性较高，疗效显著 [27]。

3.5 NOACs对局部血栓溶解的作用机制 NOACs不仅能抑制血栓形成，还能通过减少局部血栓扩展促进血栓的溶解。董宁等[28]研究指出， NOACs通过抑制凝血因子的活化，可减少降低血栓生成的动力，进而降低血栓扩展的可能性。杨鸿溢等[29]研究表明，利伐沙班和阿哌沙班可迅速抑制因子Xa的活性，防止血栓延伸。

4 抗凝治疗的安全性与风险管理

4.1 出血风险与抗凝治疗的平衡 抗凝治疗在DVT治疗中可有效降低血栓的形成概率，但同时也会增加出血的潜在风险。赵若冰等[30]研究表明，抗凝治疗的出血风险主要包括消化道出血、脑出血及外科手术创口出血等，对于使用传统抗凝药物（如华法林等）的患者，出血事件的发生率较高，尤其在凝血监测（INR）未得到有效控制的情况下，患者的出血风险会显著提升。该研究数据显示，在接受华法林治疗的DVT患者中，严重出血事件的发生率为2%～3%，而在接受低分子肝素或NOACs（如利伐沙班、阿哌沙班）治疗的患者中，出血风险相对较低，重大出血事件发生率为1.5%～2.0%，明显低于华法林组。

4.2 高凝状态与抗凝治疗的挑战 在特殊病理状态下，如肿瘤相关的高凝状态或抗磷脂综合症，患者的凝血功能显著增强，为抗凝治疗带来更大的挑战。刘春峰等 [31]研究表明，癌症患者的血液凝固系统受到肿瘤细胞分泌的促凝因子（如组织因子、血栓素A2等）影响，会促使凝血反应持续增强，因此结肠癌、胰腺癌等肿瘤患者常伴随高凝状态，这不仅会增加DVT的发生风险，还会提升抗凝治疗的难度。该研究还发现，伴高凝状态的癌症患者即使在接受抗凝治疗的情况下，也可能出现血栓复发或出血等情况。李文平等 [32]研究指出，肿瘤相关的高凝状态对抗凝药物的反应具有较大的个体差异，导致抗凝治疗的效果不稳定。上述研究数据显示，在癌症患者中， DVT复发率高达20%～30%，而该类患者的抗凝治疗反应通常较差，部分患者可能由于药物代谢、药物相互作用等因素，无法达到有效的抗凝水平。

4.3 药物相互作用对抗凝治疗的影响 抗凝药物的药物相互作用是影响治疗安全性的主要因素，尤其在使用华法林等传统抗凝药物时，药物间的相互作用通常会导致抗凝效果不稳定。赵森等[33]综述指出，华法林与多种药物（如抗生素、抗真菌药、抗抑郁药等）存在相互作用，这些药物可能通过改变肝脏代谢酶的活性，影响华法林的代谢，导致华法林在血液中的浓度升高或降低，从而增加出血或发生血栓的风险，数据显示，华法林与抗生素联合使用时，出血事件的发生率比单独使用时高20%以上。与华法林不同， NOACs不依赖于肝脏代谢的酶系统，可直接作用于凝血因子，与其他药物间的相互作用较少。陈匡荣等[34]研究指出，尽管NOACs于其他药物间的相互作用较少，但部分药物仍可能影响其疗效。例如，强效CYP3A4跨膜蛋白抑制剂或某些抗病毒药物（如P-glycoprotein糖蛋白抑制剂）可能增加NOACs的血药浓度，提升出血的风险。

5 结论

DVT是恶性肿瘤常见的并发症之一，涉及多种病理生理机制，临床常采用抗凝治疗对结肠癌患者DVT进行管理。因此，如何在保证抗凝效果的同时，降低出血风险仍然是目前临床研究的重点。随着NOACs（如利伐沙班、阿哌沙班、达比加群等）的出现，针对结肠癌合并DVT患者的治疗策略得到优化。但NOACs的使用仍需根据患者的

肝肾功能、药物相互作用及出血风险等情况进行个体化调整。未来的研究应进一步探讨新型抗凝药物的长期疗效及安全性，并优化DVT治疗方案，以提高患者的预后和生活质量。

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