中药单体在抗肝纤维化中的研究进展

【摘要】肝纤维化是慢性肝病发展至肝硬化和肝癌的关键过渡阶段，有效治疗肝纤维化对改善患者预后至关重要。中药单体因成分明确和作用机制清晰，为肝纤维化治疗提供了新策略。现综述了近5年中药单体在抗肝纤维化研究中的进展，包括内酯类、黄酮类和生物碱类化合物及改良技术的研究进展，以期为肝纤维化治疗提供更多创新方案。

【关键词】中药单体；抗肝纤维化；肝硬化

【中图分类号】R285.5 【文献标识码】A 【文章编号】2096-2665.2025.02.0132.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2025.02.041

肝纤维化是慢性肝病向肝硬化过渡的关键病理阶段，其发病机制复杂，涉及肝脏内多种细胞、细胞因子及信号通路的交互作用，其进展不仅会影响肝脏的结构和功能，还会导致肝硬化、肝癌等重症肝病[1]。而中药单体是中药的重要组成部分，具有成分明确、作用机制清晰、不良反应小等优点，不仅有望为肝病患者提供新的治疗选择，还可能为肝纤维化的发病机制研究提供新的线索[2]。因此，中药单体在抗肝纤维化中的研究具有重要的临床意义和学术价值，本文将对近5年的中药单体抗肝纤维化研究进行综述，以期为相关领域的研究提供参考和借鉴。

1 肝纤维化发病机制概述

中医认为，肝纤维化的发病多因湿、热、痰、毒、郁、瘀、虚等邪气作用于肝经，导致肝脏疏泄功能失调，气血运行不畅，病理产物积聚，从而引发肝脏经络受阻[3-4]。现代医学指出肝纤维化的病理过程涉及肝细胞受损、炎症反应、肝星状细胞（HSC）活化、细胞外基质沉积等阶段[5]。肝细胞损伤是肝纤维化的起始阶段，可由多种病因引起，如病毒感染、药物损伤、酒精摄入等[6-7]。肝细胞受损后会释放多种炎症介质，进一步激活免疫细胞，引发炎症反应，导致肝星状细胞活化合成并分泌大量的胶原蛋白、纤连蛋白等细胞外基质，细胞外基质过度沉积会逐渐取代正常的肝组织，最终造成肝纤维化的病理改变[8]。尽管中医和现代医学在理论体系和表述方式上存在差异，但对肝纤维化发病机制的阐释，两者都强调了多种因素的综合作用，认为病理产物的积聚是导致肝纤维化的关键因素，这种共通性为中西医结合治疗肝纤维化提供理论基础。因此，中药单体在抗肝纤维化的研究，体现中医和现代医学在病理机制上的共识，为肝纤维化的治疗提供新的策略和方法。

2 抗肝纤维化作用的中药单体

2.1 内酯类 内酯类中，白术内酯已被证明具有抗氧化、抗肿瘤、抗过敏反应、抗菌等多种生物活性，有研究表明，白术内酯能减轻高脂饮食诱导的肝脏氧化应激、炎症和纤维化，蛋白激酶（AMP）激活蛋白激酶/去乙酰化酶1信号通路，减少HepG2细胞脂质沉积[9]。符秋雨等[10]

则发现白术内酯Ⅲ能改善四氯化碳诱导的肝纤维化小鼠的肝脏结构和胶原沉积，诱导肝星状细胞衰老，抑制α-SMA表达，促进p16、 p21基因的表达。这表明白术内酯Ⅲ通过影响多个信号通路和分子，显示出多靶点的作用机制，而这种多靶点干预也是治疗如肝纤维化等复杂疾病的关键。在改善细胞外基质的降解和沉积、减缓纤维化方面，董志超等[11]在研究中发现白果内酯能增加基质金属蛋白酶-1的表达，并降低基质金属蛋白酶抑制剂-1的表达；同时，还能显著促进非酒精性脂肪肝炎大鼠Toll样受体4（TLR4）和转化生长因子激活激酶1（TAK1）的表达，提高p-p65/p65比值。这表明白果内酯可能通过抑制TLR4/TAK1/核因子（NF）-κB信号通路的激活减轻炎症反应和肝纤维化，从而抑制在非酒精性脂肪肝炎和肝纤维化的发展中起重要作用的炎症因子白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、 IL-1β的表达。在慢性疾病的治疗中，抗炎和抗纤维化是两个关键的治疗目标。因此，探索白果内酯等同时具备抗炎和抗纤维化作用的中药单体，可为肝纤维化和非酒精性脂肪肝炎的治疗提新的治疗策略。另外，氧化应激在肝纤维化发展中同样扮演关键角色，梁群等[12]发现缬草萜内酯A、 B、 C在体外细胞实验中显示出抗氧化应激活性，能降低细胞上清液中的丙二醛水平，并提高超氧化物歧化酶活性，有助于清除体内的活性氧，减少氧化应激对肝细胞的损伤，从而在一定程度上抑制肝纤维化形成。上述研究表明，内酯类化合物在减少脂质沉积、抑制肝星状细胞活化、调节凋亡相关蛋白及改善细胞外基质降解等方面都表现出较好的抗氧化特性，其通过降低脂质过氧化产物、提高抗氧化酶活性，进一步巩固加强对肝脏的保护作用。

2.2 黄酮类 在治疗肝纤维化的天然化合物中，黄酮类化合物因其多样的结构和生物活性备受关注。根据化学结构的不同，黄酮化合物可以被细分为黄酮醇、黄酮、异黄酮等，每种黄酮类化合物都具有其独特的化学和生物特性，可能对肝纤维化的预防和治疗提供不同的机制和效果[13]。如Du等[14]研究表明100 mg/kg或200 mg/kg剂量花青素可减轻小鼠肝纤维化，其通过circ_0000623/miR-351-5p/TFEB轴激活自噬，减轻肝纤维化，该结论可经形态学验证。另有研究[15]首次证实花青素可促进肝星状细胞铁死亡和铁蛋白自噬，抑制三元基序蛋白7（TRIM7）表达，减少核受体共激活因子4（NCOA4）泛素化，调节铁蛋白自噬，维持铁离子平衡，减少铁死亡，从而对抗肝纤维化。花青素的效果表明通过促进细胞自噬来对抗肝纤维化的可行性。乔靖怡等[16]通过网络药理学进一步发现，除花青素外，槲皮素、桑色素等黄酮类化合物靶向IL-6、 TNF-α、 基质金属蛋白酶9（MMP-9）等，均可能通过PI3K/AKT、 JAK-STAT信号通路抗肝纤维化。槲皮素存在于柴胡、桑叶等药材中， 25 mg/kg和50 mg/kg槲皮素被发现可下调转化生长因子α（TGF-α）/应激活化蛋白激酶（TAK1）/JNK和TGF-α/Smad2蛋白信号通路，显著降低大鼠肝纤维化程度[17]。槲皮素的衍生物金丝桃苷可降低α-平滑肌肌动蛋白（SMA）和Ⅰ型胶原表达，抑制肝星状细胞活化，控制肝纤维化[18]。金丝桃通过减少活性氧，增强核转录因子（Nrf2）抗氧化途径，抵御氧化应激导致的肝损伤，抑制NF-κB信号减轻炎症[19]。同样提供抗肝纤维化新视角的还有Li等[20]的研究，该研究从牛至中提取黄酮苷，通过转录组分析预测证实了黄酮苷能通过调节活化转录因子（ATF6）、 肌醇需求酶（IRE1α）途径显著抑制内质网应激，并通过恢复B淋巴细胞瘤因子（Bcl）-2和caspase家族蛋白的表达，改善线粒体功能障碍，从而显著减少肝细胞的凋亡。

综上所述，中药总黄酮通常能作用于多个靶点，并在抗肝纤维化过程中产生更广泛、更全面的治疗效果。因此，现多数研究关注点聚焦于中药总黄酮的多靶点协同作用机制。未来的研究应当进一步探索和验证中药总黄酮中各个黄酮类化合物的具体作用机制和协同效应，以及其在机体内的药代动力学特性。在此基础上，可以优化中药复方的配比，提高其抗肝纤维化的临床疗效，为患者提供更安全有效的治疗选择。

2.3 生物碱类 基于药食同源的中药理论，部分研究在常见的食品中发现抗肝纤维化的生物碱类单体，如广泛存在于小麦胚芽、甜菜、菠菜、虾和枸杞等食物中的甜菜碱主要通过抑制炎症反应、减轻氧化应激、调节NF-κB、 腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、蛋白激酶（Akt）等常见的信号通路和多种分子机制，实现对肝纤维化的改善[21]。如有研究发现高剂量桑叶生物碱可显著降低小鼠肝组织α-SMA、纤维状胶原蛋白（ColI）、 ColⅢ含量及TGF-β1、 Smad3蛋白、 Smad4蛋白、基质金属蛋白酶抑制因子（TIMP）-1mRNA表达，提高Smad7蛋白、 MMP-13mRNA表达，其可通过调节TGF-β1/Smads蛋白信号及MMP-13、 TIMP-1基因表达改善肝纤维化[22-23]。咖啡因也是食品和中药里常见的生物碱，在近期的研究[24]中发现咖啡因可以抑制丝裂原活化蛋白激酶的激活和Smad3蛋白的磷酸化，减少肝星状细胞的激活和细胞外基质的沉积，从而减缓肝纤维化的进程。综上，生物碱类化合物广泛存在于中药及食品中，其通过多种分子机制和信号通路展现出显著的抗肝纤维化效果，未来研究应关注生物碱类化合物的特点，运用药食同源理念，进一步开发生物碱类单体的多靶点、多途径作用机制。

3 中药单体改良

中药制剂质量的提升关键在于对药用物质本身的化学组成、物理性质及制备工艺的深入研究[25]。因此，现有研究也开始针对中药单体的结构修饰、靶向合成及制剂开发进行改良，其主要目的是提高中药制剂的活性、选择性、生物利用度及药代动力学特性，从而增强临床疗效并减少不良反应。如Shiu等[26]通过脂质体技术改良柴胡皂苷d稳定性得到提升，10 d 内释放56%，可维持有效血药浓度，减少毒性，半抑制浓度约为2.9 μmol/L，在硫代乙酰胺诱导的肝纤维化小鼠模型中显著抗纤维化和抗炎，促进肝组织修复。Elzoheiry等[27]合成的姜黄素-壳聚糖涂层银纳米粒子，减缓四氯化碳诱导的肝纤维化小鼠模型疾病进展。Gong等[28]将连翘酯苷A封装于透明质酸修饰的外泌体中，可增强肝脏靶向性和抗肝纤维化效果。这些纳米技术，为中药单体的临床应用提供了新的策略，但中药成分较复杂，不同成分作用的部位、靶点不同，产生的作用机制不同。此外，目前纳米中药尚缺乏一套完整的质量

标准和评价方法，临床难以评估纳米中药的安全性和有效性。

在结构修饰方面，有研究指出可通过对雷公藤红素的C-3羧基和C-29羧基进行结构修饰，开发溶解性更好、毒性更低的雷公藤红素衍生物，其能直接与过氧化物酶家族结合，抑制其抗氧化活性，同时上调血红素加氧酶的表达，促进胞内活性氧积累，诱导活化的肝星状细胞铁死亡，发挥抗肝纤维化的活性[29]。另外，积雪草中提取的积雪草酸经过羟基修饰同样能起到抗肝纤维化的作用。有研究指出积雪酸分子中C-2位的羟基进行修饰转化为氰基，能显著提高其抗肝纤维化活性，此外，C-3和C-23位羟基引入较大的基团，如2，2-二甲氧基丙烷等，有助于提高其活性[30]。这些发现为开发新的抗肝纤维化药物提供了科学依据。未来的研究应进一步探索这些化合物的作用机制和安全性，有望将研究成果转化为临床治疗的新选择。

目前对于中药单体的改良，研究集中于对中药单体制剂的改良封装，从而提高中药单体的稳定性，缓释生物利用度和肝脏靶向性，减少不良反应。但当前研究还应综合考虑中药单体药物性质、物理性质、制备工艺等方面。

4 总结及展望

在过去五年中，中药单体在抗肝纤维化领域的研究取得显著进展。内酯类、黄酮类、苷类、生物碱类等中药单体，通过抗氧化、抗炎、调节细胞凋亡、抑制HSC活化等机制，对肝纤维化的发展起到有效的抑制作用。这些单体不仅可以直接发挥药理作用，还有助于维持肝脏微环境的稳定，为治疗提供新的策略。现代制剂技术的应用和中药单体化学结构的改良，显著提升中药单体的稳定性、生物利用度和肝脏靶向性，同时降低不良反应，增强疗效。然而，中药单体的化学组成、物理性质、制备工艺、分子作用机制等方面仍需深入研究。未来，中药单体的研究应聚焦于分子机制，综合考量其特性，优化化学结构，挖掘在抗肝纤维化治疗中的潜力。综上，后续研究应深入探讨中药单体的精确递送和多靶点协同作用，为抗肝纤维化治疗提供参考。

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