回顾性分析2015—2021年我院念珠菌尿患者的临床特征及合并念珠菌血症的危险因素

摘要：目的 分析念珠菌尿及合并念珠菌血症的危险因素、临床特点，并评估念珠菌的频率分布及耐药情况，为临床念珠菌尿的诊治提供参考。方法 采用回顾性调查的研究方法，收集2015—2021年我院316例念珠菌尿患者的临床资料，进行分组分析。结果 我院念珠菌尿主要为老年患者，平均年龄为（63.66±19.55）岁，主要分布于重症监护病房（ICU）（78.4%），以无症状患者为主（89.6%），非白念珠菌的分离率超过了白念珠菌（57.6% vs. 42.4%）。3.8%的念珠菌血症主要发生在ICU。常规尿检显示酵母样细胞检出率超过70%，氟康唑耐药率超过10%。超过60%的患者接受了抗真菌治疗。念珠菌的多部位定植、免疫功能低下状态、脓毒性休克和气管插管是合并念珠菌血症的危险因素。采用受试者工作特征曲线（ROC曲线）评价念珠菌评分的诊断价值，ROC曲线下面积（AUROC）为0.834，最佳截断值为3.5分。结论 医生需重视尿常规检测酵母样细胞阳性患者以及时去除诱因改善念珠菌尿的发生发展，临床上存在过度治疗念珠菌尿，合并念珠菌血症的危险因素包括免疫抑制及多部位定植，念珠菌评分＞3.5分应考虑合并念珠菌血症的风险。

关键词：念珠菌尿；念珠菌血症；危险因素；临床特征

中图分类号：R519.3 文献标志码：A

Retrospective anlaysis of clinical characteristics of patients with candidiuria from 2015 to 2021 and the risk factors for concomitant candidemia

Zhou Jiao1， Wu Jianguo2， Xiao Tianbing2， Huang Yuqing2， Chen Yan2， Xiong Jie2， and Jia Bei1

（1 Key Laboratory of Infectious and Parasitic Diseases in Chongqing， Department of Infectious Diseases， The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400016; 2 Infectious Disease Department of Chongqing Fengjie"People’s Hospital， Chongqing 404600）

Abstract Objective This study evaluated the risk factors and clinical features associated with candiduria and those complicated with candidemia， analyzed the distribution frequency and antifungal resistance patterns of Candida species， and provided clinical guidance for the diagnosis and treatment of candiduria. Methods The clinical data from 316 patients with candiduria admitted to our hospital between 2015 and 2021 was collected and analyzed using a retrospective study approach. Results Candiduria cases in our hospital were predominantly elderly patients with an average age of （63.66±19.55） years old， largely in the intensive care unit （ICU） （78.4%）. The majority of the cases were asymptomatic （89.6%）. Isolations of non- Candida albicans species exceeded those of Candida albicans （57.6% vs. 42.4%）. Candidemia was concomitant in 3.8% of cases， mainly in the ICU. Routine urine tests presented with a high rate of detection of yeast-like cells in excess of 70%， and the fluconazole resistance rate at our institution surpassed 10%. More than 60% of patients received antifungal therapy. Multiple-site colonization of Candida， immunocompromised state， septic shock， and tracheal intubation were risk factors for complications of candidemia. The diagnostic value of the Candida score for candidemia was evaluated using the receiver operating characteristic curve （ROC curve）， with the area under the ROC curve （AUROC） equal to 0.834 and the cut-off value of 3.5 points. Conclusion Clinically， the urine routine test with yeast counting might be a convenient method for the emergence of candiduria， reminding clinicians to take corresponding strategies to reduce the occurrence of candiduria. The overtreatment of antifungals with candiduria warrants caution. The presence of multisite colonization and immunosuppression serve as risk factors for progression to candidemia in patients with candiduria. Candida scores gt;3.5 should be considered as a risk of concomitant candidemia.

Key words Candidiuria; Candidiemia; Risk factor; Clinical characteristics

念珠菌属是人体内最常见的真菌正常菌群，在与外界相通的呼吸道、消化道、泌尿生殖道等器官中广泛存在，念珠菌感染是位居第二的院内尿路感染的微生物[1]，目前全球发病率约2.74%[2]。念珠菌尿目前的难点与困惑是泌尿生殖道念珠菌定植率高、常合并其他病原微生物感染、定义不统一、早期感染诊断困难、是否应该抗真菌治疗且容易复发等，随着医疗救治手段的发展，很有必要对近年来念珠菌尿患者的资料进行分析以了解其高发的人群、分布的科室、常见的菌种药敏情况、是否治疗以及结局进行总结和根据所获数据进行亚组分析。同时有研究提示，念珠菌尿可能被视为播散性感染的早期标志物，因为大约80%的患者的肾脏是念珠菌血症的主要部位[3-4]。念珠菌血症的发生，不仅延长住院时间，增加医疗费用，而且治疗困难，预后差、病死率高。因此，本研究还对发展为念珠菌血症的危险因素进行分析，以期对临床相关诊治提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2015年1月—2021年12月入住重庆医科大学附属第一医院的患者。

1.2 入选标准

尿培养1次或1次以上念珠菌属为阳性的患者，同一患者两次尿培养间隔30 d以上记为新发病例，同一患者30 d内多次尿培养出现同一种念珠菌以首次培养的阳性结果为准。

1.3 排除标准

①病历资料缺失或者不完整者；②念珠菌培养阳性结果微生物学报告考虑为污染患者。

1.4 菌株

1.4.1 菌株来源

用无菌方法留取患者的中段尿到无菌标本试管中立即送至我院微生物实验室做定量培养。

1.4.2 质控菌株

白念珠菌（ATCC64550）（由国家卫生健康委员会临床检验中心提供）。

1.5 定义说明

念珠菌尿：指尿液中发现各种念珠菌[5]，菌落计数为103 CFU/mL （我院实验室标准）。

念珠菌血症：指血液培养中发现念珠菌[6]。

导管相关性尿路感染：指导尿管留置＞2 d，且留置期间或拔出导尿管48 h内发生的尿路感染[1]。

念珠菌评分：多部位念珠菌定植（1分）；外科患者（1分）；使用全胃肠营养（TPN）（1分）；存在严重脓毒症（2分）[7-8]。

有症状的念珠菌尿路感染：尿频尿急尿痛、排尿困难、血尿、耻骨上疼痛等症状[9]。

临床结局：根据患者入院后的临床结局，分为好转（病情好转，实验室指标有明显改善，经医生评估后可以出院）；未愈（病情仍处于急性期，未达出院指征，自行出院或终末期出院）；死亡。

科室类别：ICU与非ICU；念珠菌类别：白念珠菌与非白念珠菌；

1.6 研究方法

从我院电子病历系统提取基本信息，包括患者住院号、姓名、年龄、诊断、合并症、住院时间、入住科室、实验室检查及辅助检查、诊疗经过、侵袭性操作使用情况、病原微生物检查等。将病人分为白念珠菌组和非白念珠菌组、有症状组和无症状组、合并念珠菌血症组和不合并念珠菌血症组，观察念珠菌尿患者的构成及分布情况以及临床特点、危险因素。

1.7 统计学方法

采用SPSS27.0对数据进行统计学分析，对于正态分布的计量资料，采用均数标准差表示，非正态分布计量资料以中位数（四分位数）表示。计数资料则采用率或构成比或相对比表示。

分组比较：计数资料采用卡方检验。计量资料如果正态分布采用T检验，非正态分布的采用Mann-Whitney U检验，检验两组差异是否有统计学意义，以P小于0.05为差异有统计学意义。相关性分析采用单因素Logistic回归分析，以P＜0.05表示差异有统计学意义。本研究以念珠菌评分3分为临界值，计算念珠菌评分＞3分对诊断合并念珠菌血症的特异度及灵敏度，并使用受试者工作曲线（ROC曲线）评价念珠菌评分诊断念珠菌血症的价值。

2 结果

2.1 一般资料

收集2015年1月—2021年12月念珠菌尿患者，符合纳入标准共316例，其中男性占55.1%，女性占44.9%，平均年龄为（63.66±19.55）岁。患者主要分布在重症监护室（78.4%），次之为内科病房（17.6%），具体见表1。

2.2 病原学及耐药性分析

316名患者共培养出346株念珠菌，其中有28例念珠菌尿患者培养出2株念珠菌；以白念珠菌（42.4%）最常见，次之为光滑念珠菌（24.1%）和热带念珠菌（20.3%）；药敏结果提示，346株对两性霉素B、5-氟胞嘧啶耐药率低，仅4株出现耐药；对氟康唑耐药率大于10%，其中以热带念珠菌最多；见表2。

2.3 临床特征

316例念珠菌尿患者，中位住院时间为27 d，院内使用抗菌药物中位时间为20 d。基础疾病以糖尿病最多（41.4%）；合并症方面，主要以脓毒症休克（25%）及重症肺炎（15.8%）为主；危险因素方面，导尿管留置、院内及院前抗菌药物使用分别为90.2%、99.1%、47.2%；在合并有104例泌尿系疾病患者中，以尿路结石（49.0%）最多。根据尿培养结果回示，37.3%患者合并有细菌感染，主要是粪肠球菌、大肠埃希菌；3.8%患者合并念珠菌血症感染。治疗方面，61.4%予以抗真菌治疗，其中主要以氟康唑（77.8%）为主，抗真菌药物使用时间中位时间为4 d，41.2%患者治疗时间超过7 d；89.6%患者为无症状念珠菌尿患者；无症状念珠菌尿患者中有61.8%患者予以抗真菌治疗；而有症状念珠菌尿患者57.6%予以抗真菌治疗。具体见表1。

2.4 分组分析

2.4.1 白念珠菌与非白念珠菌分组

白念珠菌与非白念珠菌分组中，危险因素方面，在激素使用时间、院前抗菌药物使用及氟康唑耐药方面差异有统计学意义。非白念珠菌的激素使用时间及院前抗菌药物使用多于白念珠菌（P =0.049），非白念珠菌氟康唑耐药率显著高于白念珠菌（P＜0.001）。具体见表3。

2.4.2 有症状组和无症状组

在科室类别、导尿管、气管插管、气管切开、动静脉插管、肠内营养、肠外营养、并发细菌感染、并发念珠菌血症、创伤、重症肺炎、泌尿系疾病、住院时间、导尿管留置时间、临床结局方面差异有统计学意义。无症状组的住院时间及导尿管留置时间均长于有症状组；在科室类别方面，无症状组以ICU组为主，而有症状组以非ICU组为主；在导尿管留置、气管插管、气管切开、动静脉插管、肠内外营养等方面，无症状组占比均高于有症状组；在泌尿系疾病方面，有症状组比例高于无症状组。在临床结局方面，有症状患者好转占比大于无症状者，而未愈及粗死亡比例无症状者大于有症状者（P=0.002）；在有症状患者中，使用抗真菌药物与未使用药物临床结局差异无统计学意义（P=1.0）；在无症状患者中，使用抗真菌药物与未使用药物临床结局差异有统计学意义（P=0.006），使用抗真菌药物的好转占比大于未使用抗真菌药物。具体见表4。

2.4.3 合并念珠菌血症与不合并念珠菌血症危险因素方面统计

在气管插管、免疫系统疾病、脓毒症休克、多部位定植方面有意义（P＜0.05），见表5。合并念珠菌血症的患者以非白念珠菌（58.3%，7例）为主，其中83.3%（10例）由相同念珠菌种类引起，其主要分布于ICU（91.7%，11例），且其主要为多部位定植（11例）；有91.7%（11例）使用了抗真菌药物，以氟康唑、伏立康唑、卡铂芬净为主；在临床结局方面，患者死亡率为33.3%（4例）。

2.4.4 使用ROC曲线预测念珠菌评分对念珠菌血症的诊断价值

AUC=0.834（95%CI 0.697～0.971），最佳截断值为3.5分，见图1。

3 讨论

近年来，念珠菌尿的比例在不断上升[10]；由于临床对念珠菌尿的定位、诊断和治疗仍在探讨，目前尚无明确的共识或指南来诊断念珠菌性尿路感染并区分感染和定植。本研究收集我院7年念珠菌尿患者的临床信息，总结临床特征，为临床诊治提供参考。

在临床资料方面，本研究与既往研究[11]中女性占主导不同，本研究男/女性别比例略高，这可能与我院就诊患者特点及数据收集偏倚有关；本研究中患者主要为老年人，这与念珠菌尿发生的危险因素是一致的。本研究结果与Aubron等[12]的报道一致，念珠菌在ICU中比在非ICU获得性尿路感染中更常被分离，因为在ICU患者中，通常更多存在导致念珠菌尿的并发因素，包括基础疾病、免疫功能受损、反复多次医疗操作、长期使用抗菌药物微生态的改变[5]。由念珠菌引起的尿路感染，大多与导尿管留置有关，本研究中导尿管留置占比90.2%，因此预防导管相关性尿路感染至关重要。在院前30 d使用抗菌药物与念珠菌尿被证明有独立关联，抗菌药物抑制敏感的内源性菌群，促进上皮表面真菌定植[13]。本研究中，院前30 d抗菌药物使用占比47.2%；这也进一步验证，抗菌药物的过度使用是念珠菌尿的重要危险因素。

在诊断方面，G实验、GM实验的阳性率均较低，临床中通过G实验、GM实验来筛查念珠菌尿是不可行的；本研究中尿常规酵母样细胞阳性率较高，国外有研究表明尿常规中酵母样细胞可以比较准确预测念珠菌尿[13]。参考文献也提示可以用此简单方便快捷成本低的方式帮助临床医生注意到念珠菌尿的发生，以便于采用措施改善念珠菌尿，降低严重不良事件的发生，如有临床感染症状及时进一步培养获得药敏以恰当使用抗真菌药物。

念珠菌的尿路感染目前有3种抗真菌药可用，氟康唑、氟胞嘧啶、两性霉素B，本研究结果表明念珠菌对氟康唑的耐药性逐步升高，对氟胞嘧啶及两性霉素极其敏感，氟康唑对白念珠菌、光滑念珠菌及热带念珠菌的敏感性分别为97.11%、96.82%和92.49%；一项念珠菌属抗真菌模式系统分析研究结果示上述敏感性分别为91.6%、79.4%和77.95%，并表明唑类药物的耐药性主要与ERG11、ERG3、ERG4、MRR1-2、MSH-2和PDR-1基因突变有关[14]。

与国内外研究一致[7，11，15-16]，白念珠菌仍为我院念珠菌尿最常见的念珠菌，但我院非白念珠菌已超过白念珠菌，这一方面是由于医院检测设备的进步，以及不同种类的条件致病菌根据环境变化和人体免疫功能减弱而增加[17]；另一方面，这可能与Álvarez-Lerma等[5]的研究，在logistic回归分析中表明既往抗真菌药物治疗是分离非白念珠菌的唯一独立危险因素有关。在白念珠菌与非白念珠菌分组中，危险因素方面，院前抗菌药物及激素使用时间差异有统计学意义，这两种因素是否与非白念珠菌更相关未找到相关的研究依据。在耐药性方面，非白念珠菌在氟康唑耐药方面比白念珠菌更常见，这与流行趋势一致[18]；这也进一步表明这些非白念珠菌种类的增加对临床医生提出了挑战，因为它们通常对氟康唑的易感性降低，需要使用不良反应更大的药物。此外，本研究中白念珠菌在导管相关性尿路感染中比在非导管相关性感染中更常见（占比88.4%），考虑这与研究所示的导尿管环境诱导增强丝状生长1（Efg1）和纤维蛋白原（Fg）依赖性生物膜形成相关[19]。有研究表明[1]，糖尿病是白念珠菌定植患者的一个具有统计学意义的危险因素，而不是非白念珠菌（P=0.0097）；而本研究中，白念珠菌与非白念珠菌在糖尿病方面差异无统计学意义（P=0.54）。

本研究中以无症状念珠菌尿患者为主，这与国内外研究是一致的[20-21]。文章研究得出，无症状念珠菌尿与长住院时间、长导尿管留置时间、ICU、气管插管、气管切开、肠内外营养、合并重症肺炎等因素更加相关，而泌尿系基础疾病与有症状念珠菌尿更相关；但考虑本研究中无症状患者主要分布于ICU，故在危险因素方面的差异，考虑与监护室本身存在易感因素相关，考虑结果存在偏倚；大多数念珠菌尿无尿频尿急尿痛等症状，但临床上可能因为患者有发热，临床医生会进行尿液检测，当发现念珠菌尿时，部分会进行抗真菌治疗，本研究中有超过60%的患者予以抗真菌治疗，国外有一项无症状念珠菌尿治疗研究中，也发现存在过度治疗，有近一半患者使用抗真菌药通常采用氟康唑治疗，实际上应该首先去除易感因素[22]。尽管本研究中，无症状念珠菌尿患者中，使用抗真菌药物与未使用抗真菌药物在临床结局方面有意义，与Chaari等[23]在全身性氟康唑与保守治疗的Meta分析结果一致，氟康唑治疗可获得短期的清除率；然而结合文献依据表明，使用抗真菌药物治疗念珠菌尿可能会获得良好的短期清除率，但治疗与长期临床益处如复发率无关，还会增加抗真菌耐药性[20，24]。

在本研究中，念珠菌生长在包括尿以外的7个部位，3.8%出现念珠菌血症；在Wang等[2]研究中，念珠菌尿合并念珠菌血症的发生率为6.2%，这与流行病学研究一致[25]；目前，对于念珠菌和念珠菌血症之间的关系没有明确甚至相互矛盾的陈述；如2017年Drogari-Apiranthitou等[3]利用PFGE技术研究发现在大多数伴有念珠菌尿的念珠菌血症病例中，念珠菌尿是一个独立的事件。然而，更多的研究表明，急诊手术、肾外净化、肠外营养、年龄超过70岁、咽部定植、念珠菌尿和两个以上解剖部位定植可能是念珠菌尿与系统性念珠菌感染或念珠菌血症相关的独立危险因素[5，8，26]；本研究分析了念珠菌尿患者合并念珠菌血症的危险因素，也发现多部位定植及免疫抑制是合并念珠菌血症的危险因素；考虑本研究中合并念珠菌血症患者数量少，且念珠菌尿与念珠菌血症的发生时间有关，临床需要更多前瞻性队列研究进一步验证。念珠菌评分已被用于识别发生念珠菌感染的风险，尤其是念珠菌评分＞3分，在识别风险及预后方面均有意义（P＜0.05）[27]，本研究中念珠菌评分＞3分预测念珠菌血症的灵敏度是66.60%，特异度是92.76%。通过ROC曲线，计算念珠菌评分预测念珠菌血症的AUC=0.834，最佳截断值为3.5分。

本研究的不足之处在于：首先，本研究为回顾性研究，选择和回忆偏倚不可避免；此外，本研究的样本量相对较少，因此未来需要大样本的队列研究进一步地验证。

4 结论

本研究对我院7年念珠菌尿患者的临床特点进行总结提示临床医生应通过减少易感因素的接触减少念珠菌尿的发生，对于无症状的念珠菌尿首先选择去除易感因素，减少不合理的抗菌药物使用。合并念珠菌血症患者的病死率高，预后差，需规避危险因素以降低念珠菌血症的发生。

参 考 文 献

Padawer D， Pastukh N， Nitzan O， et al. Catheter-associated candiduria： Risk factors， medical interventions， and antifungal susceptibility[J]. Am J Infect Control， 2015， 43（7）： e19-22.

Wang K， Hsueh K， Kronen R， et al. Creation and assessment of a clinical predictive model for candidaemia in patients with candiduria[J]. Mycoses， 2019， 62（7）： 554-561.

Drogari-Apiranthitou M， Anyfantis I， Galani I， et al. Association between candiduria and candidemia： A clinical and molecular analysis of cases[J]. Mycopathologia， 2017， 182（11-12）： 1045-1052.

Dias V. Candida species in the urinary tract： is it a fungal infection or not[J]？ Future Microbiol， 2020， 15： 81-83.

Alvarez-Lerma F， Nolla-Salas J， León C， et al. Candiduria in critically ill patients admitted to intensive care medical units [J]. Intensive Care Med， 2003， 29（7）： 1069-1076.

Koehler P， Stecher M， Cornely O A， et al. Morbidity and mortality of candidaemia in Europe： An epidemiologic meta-analysis[J]. Clin Microbiol Infect， 2019， 25（10）： 1200-1212.

霍晓赛， 贺政新， 王缚鲲. 侵袭性念珠菌感染及其与定植的关系研究进展[J]. 中国真菌学杂志， 2020， 15（2）： 125-128.

León C， Ruiz-Santana S， Saavedra P， et al. A bedside scoring system （“Candida score”） for early antifungal treatment in nonneutropenic critically ill patients with Candida colonization[J]. Crit Care Med， 2006， 34（3）： 730-737.

Odabasi Z， Mert A. Candida urinary tract infections in adults [J]. World J Urol， 2020， 38（11）： 2699-2707.

Muzaheed， Alshehri B A， Rabaan A A， et al. A 20-year retrospective clinical analysis of Candida infections in tertiary centre： Single-center experience[J]. J Infect Public Health， 2022， 15（1）： 69-74.

Gajdács M， Dóczi I， Ábrók M， et al. Epidemiology of candiduria and Candida urinary tract infections in inpatients and outpatients： Results from a 10-year retrospective survey [J]. Cent European J Urol， 2019， 72（2）： 209-214.

Aubron C， Suzuki S， Glassford N J， et al. The epidemiology of bacteriuria and candiduria in critically ill patients[J]. Epidemiol Infect， 2015， 143（3）： 653-662.

Chotiprasitsakul D， Kijnithikul A， Uamkhayan A， et al. Predictive value of urinalysis and recent antibiotic exposure to distinguish between bacteriuria， candiduria， and no-growth urine[J]. Infect Drug Resist， 2021， 14： 5699-5709.

Bilal H， Shafiq M， Hou B， et al. Distribution and antifungal susceptibility pattern of Candida species from mainland China： A systematic analysis[J]. Virulence， 2022， 13（1）： 1573-1589.

陆军， 徐礼锋， 祝进. 137例泌尿系真菌感染菌群分布和耐药性分析[J]. 中华医院感染学杂志， 2007， 17（3）： 347-348.

Behzadi P， Behzadi E， Ranjbar R. Urinary tract infections and Candida albicans[J]. Cent European J Urol， 2015， 68（1）： 96-101.

Kim G Y， Jeon J S， Kim J K. Isolation frequency characteristics of Candida species from clinical specimens [J]. Mycobiology， 2016， 44（2）： 99-104.

Berkow E L， Lockhart S R. Fluconazole resistance in Candida species： a current perspective[J]. Infect Drug Resist， 2017， 10： 237-245.

La Bella A A， Andersen M J， Gervais N C， et al. The catheterized bladder environment promotes Efg1- and Als1-dependent Candida albicans infection[J]. Sci Adv， 2023， 9（9）： eade7689.

Jacobs D M， Dilworth T J， Beyda N D， et al. Overtreatment of asymptomatic candiduria among hospitalized patients： A multi-institutional study[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2018， 62（1）： e01464-17.

He Z， Huo X， Lei D， et al. Management of candiduria in hospitalized patients： A single-center study on the implementation of IDSA guidelines and factors affecting clinical decisions[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis， 2021， 40（1）： 59-65.

Pappas P G， Kauffman C A， Andes D R， et al. Executive summary： Clinical practice guideline for the management of candidiasis： 2016 update by the infectious diseases society of America[J]. Clin Infect Dis， 2016， 62（4）： 409-417.

Chaari A， Ismail M， Abdel Hakim K， et al. Effectiveness of systemic fluconazole in adult patients with asymptomatic candiduria： A systematic review and meta-analysis[J]. Am J Ther， 2017， 24（6）： e758-e762.

Safdar N， Slattery W R， Knasinski V， et al. Predictors and outcomes of candiduria in renal transplant recipients[J]. Clin Infect Dis， 2005， 40（10）： 1413-1421.

Paul N， Mathai E， Abraham O C， et al. Factors associated with candiduria and related mortality[J]. J Infect， 2007， 55（5）： 450-455.

Pemán J， Ruiz-Gaitán A. Candidemia from urinary tract source： The challenge of candiduria[J]. Hosp Pract （1995）， 2018， 46（5）： 243-245.

Juneja D， Jain R， Singh O， et al. Candida Score： A predictor of mortality in patients with candidemia[J]. J Assoc Physicians India， 2022， 70（2）： 11-12.