肝内肉瘤样胆管癌1例并文献复习

[摘要]"肝内肉瘤样胆管癌（intrahepatic"sarcomatoid"cholangiocarcinoma，ISCC）是一种罕见的恶性肿瘤，临床表现不典型，主要依靠病理检查确诊。该病侵袭性强，预后较差，尽早发现和根治性手术治疗至关重要，多学科诊疗和密切随访可改善患者的预后。本文报道1例以右上腹疼痛和体质量下降为主诉症状的ISCC患者，结合文献总结其临床表现、病理特征、诊治策略及随访情况，为ISCC的临床诊治提供新的思路。

[关键词]"肝内肉瘤样胆管癌；病理学特征；治疗；预后

[中图分类号]"R735""""""[文献标识码]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.33.033

肝内肉瘤样胆管癌（intrahepatic"sarcomatoid"cholangiocarcinoma，ISCC）是一种罕见的特殊肝内胆管癌亚型，恶性程度高，预后极差[1]。ISCC的发病机制目前尚不明确，缺乏特异的临床、实验室和影像学特征，手术是其主要的治疗方式。本例ISCC患者在宁波大学附属人民医院诊治，存活超过9年，现报道如下。

1""病例资料

患者，男，69岁，因“间歇性右上腹部疼痛1个月伴体质量下降2kg”于2015年入院。既往慢性胆囊炎、胆囊结石病史10余年，反复急性发作，2010年行胆囊切除术。入院前1个月患者无明显诱因下出现右上腹间歇性隐痛，伴体质量下降，无发热、畏寒，无恶心、呕吐，大小便未见异常。体格检查：皮肤巩膜未见黄染，浅表淋巴结未及肿大，腹部柔软，右上腹压痛，无反跳痛，未触及腹部肿块。实验室检查：白细胞计数8.2×109/L，中性粒细胞百分比69.8%，血红蛋白129g/L，血小板计数303×109/L；白蛋白39.3g/L，球蛋白21.2g/L，丙氨酸转氨酶135U/L，天冬氨酸转氨酶85U/L，γ-谷氨酰转肽酶36U/L，碱性磷酸酶67U/L，总胆红素69.7μmol/L，直接胆红素30.4μmol/L；乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎表面抗体、乙型肝炎e抗原、乙型肝炎e抗体均阴性，乙型肝炎核心抗体阳性；丙型肝炎抗体阴性；甲胎蛋白1.83ng/ml；癌胚抗原1.88ng/ml；血清糖类抗原19-9"89.6U/ml。上腹部磁共振+磁共振胰胆管成像（magnetic"resonance"cholangiopancreatography，MRCP）提示肝内外胆管多发结石伴胆管扩张，右肝前叶胆管内异常信号结节，胆管来源肿瘤可能，见图1。

A.横断面定位像：右肝前叶胆管内见1.5cm×1.2cm大小的T1加权成像（T1-weighted"imaging，T1WI）稍低信号T2加权成像（T2-weighted"imaging，T2WI）稍高信号结节，边界清，弥散受限；B.冠状面定位像：肝内外胆管扩张，胆总管最宽处内径1.9cm，肝内外胆管腔内见多个T2WI低信号结节；C.MRCP薄层块成像；D.MRCP厚层块成像

入院后第3天完善术前准备，拟行胆总管切开取石、胆道镜检查治疗，术中探查未发现肝脏表面占位性病变和相关淋巴结肿大，胆总管切开后胆道镜探查发现胆总管下端结石，右肝前叶胆管壁增厚，腔内可见1.5cm×1.5cm肿块，见图2。取活检送快速冰冻切片显示为胆管恶性肿瘤，遂进行右肝前叶（Ⅴ、Ⅷ段）切除联合局部淋巴结清扫。

术后病理检查：ISCC大小1.5cm×1.5cm，肿瘤由低分化的肝内胆管癌细胞和肉瘤样成分的梭形细胞相互混合而成，即用型（Envision）免疫组织化学二步法：肿瘤组织细胞角蛋白19（cytokeratin19，CK19）（+）、细胞广谱角蛋白（pan-CK）（+）、波形蛋白（vimentin）（+）、肿瘤蛋白53（protein"53，p53）（+）、上皮细胞膜抗原（epithelial"membrane"antigen，EMA）（+）、增殖细胞核抗原（antigen"identified"by"monoclonal"antibody，ki67）（40%+）、肝细胞石蜡抗原-1（hepatocyte"paraffin"antigen，HepPar-1）（–），见图3。肿瘤组织侵犯胆管壁，伴周围胆管部分黏膜上皮轻中度异型增生，肝切除边缘、神经或血管中未发现肿瘤浸润的证据。根据美国癌症联合委员会的TNM分期系统第8版[2]，肿瘤分期为T1aN0M0。

患者术后恢复良好，拒绝基因检测及后续化疗，予长期中成药口服治疗，已随访9年无复发和转移，血清糖类抗原19-9、血清糖类抗原125、癌胚抗原等肿瘤标志物正常，影像学检查未见异常，见图4。

2""讨论

肝内胆管癌起源于二级胆管及其分支胆管的上皮细胞，占原发性肝癌的10%～15%，早期难以发现，出现症状后进展快，预后较差[3]。作为肝内胆管癌的一种罕见亚型，ISCC最早于2010年被世界卫生组织定义为伴有肉瘤样改变的肝内胆管癌，胆管肿瘤内可见多边形或梭形细胞成分，形似恶性纤维组织细胞瘤、纤维肉瘤和梭形细胞肉瘤，但其本质是一种特殊类型的肝内胆管癌而非肉瘤或癌肉瘤[4]。

ISCC的发病机制和确切病因尚不清楚。据报道，ISCC可能与化学治疗、经导管动脉栓塞、经皮射频消融或无水酒精注射等抗癌治疗有关[5]；但并无相关研究表明抗癌治疗与ISCC之间的关联，本例患者术前也未接受上述治疗。目前还有一种上皮间充质转化学说，认为上皮来源的原发性癌细胞通过特定程序由上皮表型转化为间质表型是肉瘤样改变的重要机制，上皮细胞失去其特有的极性和黏附性质，转变为具有移动能力的间质细胞，表现为侵袭性增强、抗凋亡能力增强、细胞外基质成分增加等[6]。因此肝内胆管癌表型转换导致其在自然进展、遗传改变中产生肉瘤样变[7]。肝内胆管癌的发生与导致胆管上皮损伤、胆汁淤积导致的慢性炎症等危险因素相关，包括胆管结石、病毒性肝炎、原发性硬化性胆管炎、溃疡性结肠炎、高龄、吸烟、寄生虫感染等[8]。本例患者有多年胆道系统结石和可能合并隐匿性乙肝病毒感染病史，发病原因可能与结石、慢性炎症对伴有肉瘤样特征的肝内胆管细胞刺激有关。

ISCC的临床症状并不典型，腹痛是其最常见的临床症状，其他症状有腹胀、发热、消瘦、疲劳等，与常规类型肝内胆管癌或胆管结石胆管炎并无特异性差别，常见的消化系统血清肿瘤标志物如血清糖类抗原19-9、癌胚抗原和甲胎蛋白对ISCC诊断均不敏感[9]。增强CT或磁共振显示胆管扩张、肿块低灌注及周边强化，影像学表现和常规肝内胆管癌很相似[10]。因此ISCC的最终诊断只能通过组织活检或标本切除确定，并依赖于病理学和免疫组化检查。肿瘤镜下由腺癌成分及肉瘤样成分组成，腺癌成分细胞呈多边形，形成不规则的乳头状突起或融合的腺体。肉瘤成分同时表达间质细胞和上皮细胞的分子特征，形态多样，可见上皮样细胞、椭圆形细胞和梭形细胞，排列呈束状或编织状，胞核泡状，核仁突出。癌和肉瘤两种肿瘤细胞相互混杂，移行过渡[9]。免疫组化显示ISCC对胆管上皮组织肿瘤标志物（CK7、CK19、CEA、EMA等）和间叶组织肿瘤标志物（Vimentin、SMA等）可呈阳性，而对用于区分肝细胞癌与胆管癌、转移癌的HepPar-1呈阴性[11]。

本例患者术前影像学检查显示右肝内胆管占位、肝内外胆管结石，血清糖类抗原19-9升高，结合病史、症状和体征并不能明确占位性质，术中胆道镜发现右肝前叶肿块，予以活检送快速冰冻切片明确为胆管恶性肿瘤，术后常规病理显示肿瘤由低分化腺癌细胞和梭形细胞组成，免疫组化显示CK19、pan-CK、Vimentin、p53、EMA、ki67阳性，HepPar-1阴性，符合ISCC的病理特征。

由于增加具有移动能力的间质细胞，ISCC比常规肝内胆管癌侵袭性更强，发展速度更快，较易发生肝内转移和多器官广泛转移，发现并确诊时多为晚期，预后极差[12]。虽然尚无相关指南明确ISCC的治疗方法和预后判断，现有报道均显示ISCC预后比常见类型的肝内胆管癌差，根治性肝切除术是其唯一有效的治疗方法，接受根治手术治疗的患者中位生存期为11个月，而未接受手术的患者中位生存期仅为3个月；顺铂、吉西他滨、紫杉醇、安罗替尼、卡瑞利珠单抗和西罗莫司等作为术后辅助治疗可延长个别ISCC患者的生存期[13-15]；ISCC术后辅助放化疗、靶向药物和免疫治疗的疗效尚未得到证实。本例患者随访至2024年8月未发现复发转移，或许与早期发现、根治性手术及个体差异相关[2]；患者术后长期服用抗肿瘤中成药，存在提高机体免疫力和抑制肿瘤细胞增殖、侵袭作用，具体机制不明。

综上所述，ISCC是一种罕见的恶性肿瘤，其临床症状、血清学检验和影像学检查不具有特异性，临床上可使用病理学和免疫组织分析以明确诊断。由于ISCC侵袭性高，该病预后较差，尽早发现和根治性手术治疗至关重要，多学科诊疗和密切随访也可改善预后。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2024–08–31）

（修回日期：2024–11–07）