基于影像学的细胞外体积分数的研究进展

[摘要]"基于影像学获得的细胞外体积分数（extracellular"volume"fraction，ECV）可对人体内细胞外基质进行无创量化，为脏器纤维化、肿瘤等相关疾病提供新的评估指标，进而预测患者疾病进展，为治疗方案的选择、治疗后的效果评估提供可靠依据。本文基于影像学计算ECV的方法及其在评估器官纤维化、肿瘤诊断及鉴别诊断、病理分级、发展转移中的应用现状展开综述。

[关键词]"细胞外体积分数；细胞外基质；影像学；纤维化；肿瘤

[中图分类号]"R734；R745""""""[文献标识码]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.33.029

细胞外基质（extracellular"matrix，ECM）是人体组织和器官中广泛存在的一种非细胞成分，其环绕在组织细胞的周围为细胞提供结构支持，并形成动态且复杂的大分子网络，在调节细胞功能中发挥关键作用。ECM重塑与肿瘤的生长、分化、侵袭及许多器官的纤维化等密切相关[1]。目前评估ECM的金标准是病理检查，但其为有创操作，可重复性低，部分患者不耐受，且容易出现观察者间的差异性及潜在的抽样误差。

细胞外体积分数（Extracellular"volume"fraction，ECV）是血管内体积分数和血管外细胞外体积分数的总和，其可对ECM进行无创量化[2]。多项研究证明采用ECV评价ECM与活检评估ECM的结果具有较高的一致性[2-3]。近年来ECV已被大量应用于心肌及肝脏纤维化的研究中，在胰腺纤维化的评估中也得到进一步推广。本文旨在总结ECV在器官纤维化的评估与肿瘤疾病的诊断、分级、分期、预后等中的应用进展。

1""ECV的计算公式及特点

研究者应用ECV评估肝纤维化程度，并提出影像设备评估ECV依赖于对比剂[2]。常规对比剂可在血管内空间和血管外细胞外间隙之间自由通过，且不被细胞吸收，当处于平衡期时，对比剂的分布达到动态平衡状态，由此可测得ECV，即ECV=（Lpost–Lpre）/（Apost–Apre）×（1–血细胞比容）。其中，Lpost和Lpre分别为对比后和对比前病灶的感兴趣区（region"of"interest，ROI）值，Apost和Apre分别为对比后和对比前的同层面动脉的ROI值。后来学者使用不同设备对ECV进行计算，但计算ECV的原理未改变。使用CT设备计算ECV值。公式1：ECV（%）=（1–血细胞比容）×（ΔHU肿瘤/ΔHU血池）×100%；公式2：ECV（%）=（1–血细胞比容）×（肿瘤ID/血池ID）×100%。公式1中ΔHU肿瘤为肿瘤实性部分平衡期CT值与其平扫期CT值的差值；ΔHU血池为病灶同层面动脉的平衡期CT值与其平扫期CT值的差值。公式2中肿瘤ID为肿瘤碘密度，血池ID为同层面动脉血池的碘密度。

使用磁共振成像（magnetic"resonance"imaging，MRI）设备计算ECV值。公式3：ECV（%）=（1–血细胞比容）×{[（1/增强后肿瘤实质T1值）–1/增强前肿瘤实质T1值）]/[（1/增强后血池T1值）–1/增强前血池T1值）]}×100%。

MRI计算ECV的优点是采集的图像清晰，软组织显示佳，不足是采集时间长、成像截面有限、对需要机械设备支持的患者缺乏适用性及危重患者很难耐受多次和长时间屏气。与MRI检查相比，CT因其可快速采集图像且适用于使用机械设备或正在接受透析的患者而被广泛应用在ECV的测量中，研究显示CT与MRI在ECV定量测量方面表现出良好的一致性和相关性[4-5]。CT衍生出的ECV测量方法有两种：减法衍生法（公式1）和碘密度衍生法（公式2）。公式1计算ECV需测量造影前和造影后（平衡期）图像的CT值，以通过CT衰减的增量计算对比剂的细胞外扩散剂量。其局限性是对比造影前后CT图像之间的配准错误可能降低测量差值的准确性。公式2是使用双能CT采集生成的碘密度图像。这些碘密度图像显示碘在平衡状态下体素中的扩散，并可在没有预对比图像情况下进行ECV测量，其优势明显。Yoon等[6]对确定为肝纤维化的患者进行对比发现碘密度衍生法所评估的高级别纤维化能力较减法衍生法好。

2""ECV在器官纤维化中的应用

2.1""心肌纤维化

心肌纤维化是心肌正常组织中的胶原浓度显著增高、胶原成分发生改变或胶原纤维过量导致的组织结构紊乱。诊断和评估心肌纤维化的金标准是侵入性心肌活检，但其有一定操作风险和采样错误的可能。Hong等[7]进行的动物模型实验发现ECV与胶原分数呈强正相关性，归因于心肌组织中的胶原蛋白合成和降解失衡是导致心肌纤维化的主要原因之一；Zhou等[8]进一步研究发现不仅是胶原分数，ECV还与血清纤维化指标（透明质酸、层粘连蛋白和Ⅲ型前胶原）有较强的正相关性。这些研究表明ECV与直接引起心肌纤维化的指标存在关联，可评估心肌纤维化的严重程度。目前，ECV已被应用于临床各种心脏病患者风险预测和预后评估的非侵入性定量测量中。

2.2""肝纤维化

早期评估肝纤维化程度对患者的筛查、治疗策略的制定及阻止疾病进展为肝硬化、评估并发症等有不可或缺的作用。肝纤维化诊断和肝纤维化程度评估的金标准是肝脏活检。然而，对有创检查不耐受的患者可能出现各种穿刺后并发症，且长期监测患者的治疗反应并不现实。Guo等[9]对肝脏纤维化患者的分析显示，不同分期的肝纤维化患者ECV有显著差异，Metavir系统评分越高ECV越大，表明ECV与肝纤维化病理分期呈显著正相关。周莹等[10]研究结果与Guo等[9]研究结果相同。归因于肝硬化时胶原纤维在ECM中堆积，使ECM增大，ECV可对ECM进行量化。此外，ECV还可区别引起肝纤维化的病因差异。有学者通过对不同病因引起肝纤维化的患者进行研究，发现酒精性肝病晚期的ECV高于其他病因，且ECV的病因差异影响纤维化的分期表现[11]。但对ECV与肝纤维化的病因学差异性研究较少，有待进一步探索验证。

2.3""胰腺纤维化

有实验证明胰腺纤维化与胰腺癌之间存在密切关联，且在从慢性胰腺炎到胰腺癌的转化中发挥关键作用[12]。目前唯一可用于准确评估胰腺纤维化水平的方法是侵入性组织学检查。而ECV作为一种非侵入性指标，已被广泛应用于评估胰腺纤维化的研究中。Sofue等[13]回顾性分析发现ECV评估胰腺纤维化晚期的能力较好，且ECV与胰腺纤维化程度呈正相关。郭爱文[14]与Sofue等[13]研究结果一致。Tirkes等[15]通过回顾性研究探索ECV是否可为胰腺纤维化提供定量指标并帮助诊断慢性胰腺炎，研究发现当ECV截断值为0.27时可区分是否患有胰腺疾病，且其可评估慢性胰腺炎的严重程度。该研究结果表明ECV不仅可评估胰腺纤维化程度，还对胰腺炎严重程度的诊断有重要作用。路鸣等[16]通过回顾性研究发现ECV可鉴别急性胰腺炎（acute"pancreatitis，AP）与复发性急性胰腺炎（recurrent"acute"pancreatitis，RAP）。这可能是因反复的组织细胞坏死、炎症等加速器官纤维化，而ECV可对器官纤维增多程度进行评估，进而鉴别AP与RAP。

3""ECV在肿瘤疾病中的应用

3.1""肺部肿瘤

近年来，ECV逐渐应用于肺部疾病的诊断。Jiang等[17]研究结果显示ECV是有价值的鉴别肺部良恶性病变的影像学定量参数。杨咏青等[18]对肺癌患者进行回顾性研究，得出非小细胞肺癌ECV高于小细胞肺癌，且发现肺鳞癌的ECV高于肺腺癌。该研究表明ECV可定量分析不同类型肺癌的组织特征，比较并鉴别不同类型的肿瘤，且具有较高的敏感度及特异性。朱紫瑞等[19]研究结果显示高级别肺腺癌ECV小于低级别肺腺癌ECV，即ECV与肺腺癌病理分级呈负相关。这可能与高级别肺肿瘤内部更易发生组织细胞的坏死导致其纤维成分减少有关。Guo等[20]研究发现ECV有助于区分肺癌病理亚型、检测非小细胞肺癌的淋巴结转移。以上研究表明ECV对肺部疾病的诊断、肺肿瘤病理类型的鉴别、肿瘤的病理分级、淋巴结转移等有较好的应用价值。

3.2""肝脏肿瘤

原发性肝癌（primary"hepatocellular"carcinoma，HCC）是中国常见的恶性肿瘤之一，且手术切除是其最有效的治疗方法，HCC的分化程度与其手术预后密切相关。研究表明在高分化HCC中ECV明显高于低分化HCC，且ECV可作为HCC病理分级的独立危险因素，提示ECV在未来可作为无创性评估肝细胞癌分化程度的影像学指标[21-22]。

肝切除术后肝衰竭（posthepatomy"liver"failure，PHLF）是肝切除术的一种严重并发症，发生率1.2%～39.6%[23]。准确评估术前残余肝功能对预防PHLF的发生至关重要。Peng等[24]研究发现PHLF患者的ECV高于非PHLF患者，且ECV是HCC患者切除术后PHLF的独立预测因子，即ECV越高术后患PHLF的风险越高。

3.3""肾脏肿瘤

肾癌患者治疗方式的选择依赖于对肿瘤组织学的评估，其中肾癌的病理分级是影响预后的独立危险因素之一[25]。Adams等[26]对肾透明细胞癌（renal"clear"cell"carcinoma，cRCC）患者进行的研究发现ECV可区分高级别和低级别cRCC。另有研究通过对cRCC患者进行回顾性分析发现ECV越高病理分化越差，即ECV可无创性预测cRCC的病理分级，且其敏感度和特异性均较高[27-28]。由此可见，ECV有望成为临床早期预测cRCC病理分化程度较为可靠的影像学量化指标。

3.4""胰腺肿瘤

胰腺癌是人体消化系统肿瘤中恶性程度极高的肿瘤，因其一般发现较晚，所以诊疗现状并不乐观。越来越多的学者开始对胰腺癌的早发现、早诊断、早治疗及其治疗后的疗效评估进行探索。Fukui等[29]研究发现ECV对胰腺癌有良好的诊断效能，且ECV是胰腺癌的独立危险因素。武凌宇等[30]对胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（intraductal"papillary"mucinous"neoplasm，IPMN）患者进行研究发现病灶周围胰腺实质的ECV可鉴别良恶性IPMN，且诊断效能较高。对胰腺导管腺癌（pancreatic"ductal"adenocarcinoma，PDAC）患者进行的研究结果显示具有较低ECV的PDAC可能对术前新辅助化疗表现出更好的反应[31]。Iwaya等[32]对胰腺神经内分泌肿瘤患者的研究发现ECV是患者无进展生存期（progression-free"survival，PFS）和总生存期（overall"survival，OS）的独立预测因素，即肿瘤ECV低的患者比肿瘤ECV高的患者PFS和OS更差。以上研究表明ECV有望成为评估胰腺肿瘤疗效及预后的影像学指标。

3.5""结直肠肿瘤

结直肠癌是最常见的消化系统肿瘤之一。近年来结直肠癌的发病率与死亡率呈明显上升趋势。早期诊断与治疗结直肠癌对降低患者死亡率至关重要，已有研究主要集中于CT定性扫描中，CT的定量参数越来越受到研究者的关注。

胡飞龙等[33]对结直肠癌患者的研究发现ECV对诊断结直肠癌具有一定价值。邵瑞丽[34]研究显示结肠癌肝转移组患者的ECV明显高于无肝转移组，结肠癌淋巴结转移组患者的ECV明显高于无淋巴结转移组，证明ECV可预测结肠癌肝转移、淋巴结转移。郑文霞等[35]研究显示ECV可预测结直肠癌的血管、淋巴管及神经侵犯，为临床医生的手术方案提供依据。孙琦等[36]研究结果显示ECV越高T分期越高。研究显示ECV为预测结肠癌病理分级的独立危险因素，且其与结肠癌的病理分级呈中度正相关性。这可能与肿瘤恶性程度高、大量血管新生、血管通透性增加、通过血管对比剂量增加有关[37-38]。

4""小结与展望

ECV在评估器官纤维化、肿瘤诊断及鉴别诊断、病理分级、发展转移中具有较高的应用价值，可作为一种新型生物学标志物应用于临床，有简便、无创、定量、可重复性高等诸多优点，并为临床医生评估患者的病情、监测疾病的演变及制定治疗策略提供依据。但目前仍有很多因素影响ECV的准确性，如平衡期时间、血细胞比容测定时间、扫描层面的校准、对比剂的注射方案等尚未统一。随着研究的深入，相信ECV在相关疾病的早期诊断与评估中将发挥更大的价值，并获得更广阔的应用前景。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1] COX"T"R."The"matrix"in"cancer[J]."Nat"Rev"Cancer，"2021，"21（4）："217–238.

[2] VARENIKA"V，"FU"Y，"MAHER"Jnbsp;J，"et"al."Hepatic"fibrosis："Evaluation"with"semiquantitative"contrast-enhanced"CT[J]."Radiology，"2013，"266（1）："151–158.

[3] NAKAMORI"S，"DOHI"K，"ISHIDA"M，"et"al."Native"T1"mapping"and"extracellular"volume"mapping"for"the"assessment"of"diffuse"myocardial"fibrosis"in"dilated"cardiomyopathy[J]."JACC"Cardiovasc"Imaging，"2018，"11（1）："48–59.

[4] NACIF"M"S，"KAWEL"N，"LEE"J"J，"et"al."Interstitial"myocardial"fibrosis"assessed"as"extracellular"volume"fraction"with"low-radiation-dose"cardiac"CT[J]."Radiology，"2012，"264（3）："876–883.

[5] ZHANG"H，"GUO"H，"LIU"G，"et"al."CT"for"the"evaluation"of"myocardial"extracellular"volume"with"MRI"as"reference："A"systematic"review"and"Meta-analysis[J]."Eur"Radiol，"2023，"33（12）："8464–8476.

[6] YOON"J"H，"LEE"J"M，"KIM"J"H，"et"al."Hepatic"fibrosis"grading"with"extracellular"volume"fraction"from"iodine"mapping"in"spectral"liver"CT[J]."Eur"J"Radiol，"2021，"137："109604.

[7] HONG"Y"J，"KIM"T"K，"HONG"D，"et"al."Myocardial"characterization"using"dual-energy"CT"in"doxorubicin-"induced"DCM："Comparison"with"CMR"T1-mapping"and"histology"in"a"rabbit"model[J]."JACC"Cardiovasc"Imaging，"2016，"9（7）："836–845.

[8] ZHOU"Z，"XU"L，"WANG"R，"et"al."Quantification"of"doxorubicin-induced"interstitial"myocardial"fibrosis"in"a"beagle"model"using"equilibrium"contrast-enhanced"computed"tomography："A"comparative"study"with"cardiac"magnetic"resonance"T1-mapping[J]."Int"J"Cardiol，"2019，"281："150–155.

[9] GUO"S"L，"SU"L"N，"ZHAI"Y"N，"et"al."The"clinical"value"of"hepatic"extracellular"volume"fraction"using"routine"multiphasic"contrast-enhanced"liver"CT"for"staging"liver"fibrosis[J]."Clin"Radiol，"2017，"72（3）："242–246.

[10] 周莹，"陈娇，"叶龙，"等."CT测量肝外基质体积分数评估慢性乙型肝炎患者肝纤维化临床应用研究[J]."实用肝脏病杂志，"2020，"23（4）："492–495.

[11] OZAKI"K，"OHTANI"T，"ISHIDA"S，"et"al."Extracellular"volume"fraction"obtained"by"dual-energy"CT"depicting"the"etiological"differences"of"liver"fibrosis[J]."Abdom"Radiol"（NY），"2023，"48（6）："1975–1986.

[12] HUANG"C，"IOVANNA"J，"SANTOFIMIA-CASTAÑO"P."Targeting"fibrosis："The"bridge"that"connects"pancreatitis"and"pancreatic"cancer[J]."Int"J"Mol"Sci，"2021，"22（9）："4970.

[13] SOFUE"K，"UESHIMA"E，"MASUDA"A，"et"al."Estimation"of"pancreatic"fibrosis"and"prediction"of"postoperative"pancreatic"fistula"using"extracellular"volume"fraction"in"multiphasic"contrast-enhanced"CT[J]."Eur"Radiol，"2022，"32（3）："1770–1780.

[14] 郭爱文."多模态多参数磁共振成像技术评估慢性胰腺炎纤维化的实验研究[D]."广州："南方医科大学，"2020.

[15] TIRKES"T，"LIN"C，"CUI"E，"et"al."Quantitative"MR"evaluation"of"chronic"pancreatitis："Extracellular"volume"fraction"and"MR"relaxometry[J]."AJR"Am"J"Roentgenol，"2018，"210（3）："533–542.

[16] 路鸣，"王晨，"余静，"等."T1"mapping和细胞外容积分数在诊断急性胰腺炎及复发性急性胰腺炎的应用价值初探[J]."磁共振成像，"2021，"12（11）："26–30.

[17] JIANG"X，"MA"Q，"ZHOU"T，"et"al."Extracellular"volume"fraction"as"a"potential"predictor"to"differentiate"lung"cancer"from"benign"lung"lesions"with"dual-layer"detector"spectral"CT[J]."Quant"Imaging"Med"Surg，"2023，"13（12）："8121–8131.

[18] 杨咏青，"赵鹏，"汪玉，"等."细胞外容积分数对62例不同病理类型肺癌的诊断价值[J]."山东大学学报（医学版），"2023，"61（2）："88–94.

[19] 朱紫瑞，"申磊磊，"刘梦琦，"等."光谱CT多参数定量成像在评估浸润性肺腺癌病理分级中的诊断价值[J]."分子影像学杂志，"2024，"47（4）："420–426.

[20] GUO"W，"LV"B，"YANG"T，"et"al."Role"of"dynamic"contrast-enhanced"magnetic"resonance"imaging"parameters"and"extracellular"volume"fraction"as"predictors"of"lung"cancer"subtypes"and"lymph"node"status"in"non-small-cell"lung"cancer"patients[J]."J"Cancer，"2023，"14（16）："3108–3116.

[21] 崔凤娇，"李琳，"罗娅红，"等."应用细胞外体积分数评估肝细胞癌分化程度的初步探索[J]."肿瘤影像学，"2020，"29（3）："303–307.

[22] 周欣冉，"邹梦梦，"岳凤辉，"等."基于增强CT的细胞外体积分数联合常规检验标志物在肝癌分级中的预测价值[J]."分子影像学杂志，"2024，"47（4）："379–385.

[23] TSUJITA"Y，"SOFUE"K，"KOMATSU"S，"et"al."Prediction"of"post-hepatectomy"liver"failure"using"gadoxetic"acid-enhanced"magnetic"resonance"imaging"for"hepatocellular"carcinoma"with"portal"vein"invasion[J]."Eur"J"Radiol，"2020，"130："109189.

[24] PENG"Y，"TANG"H，"HUANG"Y，"et"al."CT-derived"extracellular"volume"and"liver"volumetry"can"predict"posthepatectomy"liver"failure"in"hepatocellular"carcinoma[J]."Insights"Imaging，"2023，"14（1）："145.

[25] DAGHER"J，"DELAHUNT"B，"RIOUX-LECLERCQ"N，"et"al."Clear"cell"renal"cell"carcinoma："Validation"of"World"Health"Organization/International"Society"of"Urological"Pathology"grading[J]."Histopathology，"2017，"71（6）："918–925.

[26] ADAMS"L"C，"JURMEISTER"P，"RALLA"B，"et"al."Assessment"of"the"extracellular"volume"fraction"for"the"grading"of"clear"cell"renal"cell"carcinoma："First"results"and"histopathological"findings[J]."Eur"Radiol，"2019，"29（11）："5832–5843.

[27] 张媛媛."基于增强CT影像组学特征及细胞外体积分数预测术前肾透明细胞癌WHO/ISUP分级[D]."大连："大连医科大学，"2023.

[28] 王荣锟."基于CT的细胞外体积分数与肾透明细胞癌病理分级的相关性研究[D]."长春："吉林大学，"2021.

[29] FUKUI"H，"ONISHI"H，"NAKAMOTO"A，"et"al."Pancreatic"fibrosis"by"extracellular"volume"fraction"usingnbsp;contrast-"enhanced"computed"tomography"and"relationship"with"pancreatic"cancer[J]."Eur"J"Radiol，"2022，"156："110522.

[30] 武凌宇，"白潇涵，"余静，"等."双能CT细胞外容积分数在鉴别胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤良恶性中的应用价值[J]."南京医科大学学报（自然科学版），"2023，"43（9）："1273–1278.

[31] FUJITA"N，"USHIJIMA"Y，"ITOYAMA"M，"et"al."Extracellular"volume"fraction"determined"by"dual-layer"spectral"detector"CT："Possible"role"in"predicting"the"efficacy"of"preoperative"neoadjuvant"chemotherapy"in"pancreatic"ductal"adenocarcinoma[J]."Eur"J"Radiol，"2023，"162："110756.