肠道菌群对胃癌发展及预后影响的研究进展

[摘要]"胃内微生态系统主要由胃肠道微生物群组成。胃肠道微生物群是指生活在胃肠道中的微生物，胃肠道微生物的结构和组成体现微生物与宿主之间的自然选择，是人类生命中不可或缺的组成部分。多项研究表明，除幽门螺杆菌以外的肠道菌群与胃癌的发生发展存在关联。本文阐述肠道菌群在胃癌发生发展中的作用机制，并探讨肠道菌群在胃癌预防和治疗中的潜在应用价值。

[关键词]"胃癌；肠道菌群；幽门螺杆菌；致病机制；预防；治疗

[中图分类号]"R735.2""""""[文献标识码]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.33.027

胃癌（gastric"cancer，GC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，也是肿瘤死亡的最常见原因之一[1]。2016年，中国共有新发肿瘤患者406.4万例，其中GC新发病例39.65万例，占比9.8%[2]。GC早期症状与大部分消化系统疾病相似，且部分患者对胃镜检查较为抗拒，大多数GC患者在确诊时已处于中晚期阶段。中晚期GC的治疗方法选择较为有限。晚期GC预后不良，术后5年生存率低于30%[3]。随着人们对肠道菌群认识的不断深入，肠道菌群与GC之间的关系也陆续被探究。本文阐述肠道菌群在GC发生发展中的作用机制，并探讨肠道菌群在GC预防和治疗中的潜在应用价值。

1""GC的病因与分型

GC是一种多因素疾病，常见危险因素包括性别、年龄、家族史、高盐和低膳食纤维饮食、饮酒、吸烟、肥胖、辐射暴露、幽门螺杆菌感染和EB病毒感染[4]。高盐饮食和吸烟可破坏胃黏膜，增加细菌和病毒的感染风险，促进GC的发生[5]。GC遗传学分析显示1%～3%的患者有种系突变，10%的患者表现出家族聚集性[6]。目前GC主要有两种分类标准：第一种基于解剖位置分为贲门型和非贲门型；第二种是Lauren分型，将GC分为弥漫型、肠型和混合型[7]。肠型GC常发生于肠上皮化生的基础上，预后较好；弥漫型GC起源于固有黏膜，与活动性胃炎有关，预后较差[8]。但大多数GC相关研究都是肠型腺癌，可归因于肠道菌群与肠型GC的相关性更高[9]。

2""肠道菌群

2.1""肠道菌群的分类

近年来，肠道菌群在人类健康中的作用受到越来越多的关注。人肠道菌群是一个复杂且动态变化的生态系统，肠道微生物及其代谢产物在机体能量代谢、营养物质吸收和免疫防御等生理活动中发挥重要作用[10]。肠道菌群包含多种微生物，如细菌、真菌、古细菌和病毒，可相互作用，也可与人类宿主发生作用[11]。在肠道菌群中，细菌占主导地位，其中99%以上都是厌氧菌，主要分为厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门等[12]。受强酸性环境影响，胃常被视为是“无菌的”[13]。微生物群落分析新技术的出现确定胃微生物群的独特特征，胃中存在大量耐酸细菌株，主要来源于口腔和食物中的短暂菌群，定植密度lt;103CFU/ml[10，14]。正常胃黏膜中的优势菌门是厚壁菌门（42%）、拟杆菌门（24%）、变形菌门（17%）、放线菌门（7%）和梭杆菌门（6%）[15]。

2.2""肠道菌群与宿主之间的关系

肠道菌群与宿主之间的共生关系可确保机体各系统的正常生长发育，有助于身体健康。健康的肠道环境由肠道微生物群、肠道微生物代谢产物及宿主免疫系统三者之间复杂的平衡调节[16]；当这种平衡被打破时，宿主免疫细胞攻击常驻细菌和真菌，导致肠道菌群失调，进而肠道菌群的稳定性变差，多样化且致病性较强的微生物群会发生重塑[17]；机体也会向疾病状态转变，从而诱发胃肠道疾病、代谢性疾病、心血管疾病、内分泌疾病、自身免疫性疾病、神经系统疾病及各种恶性肿瘤的发生[18]。因此，宿主与肠道菌群的正常功能对维持肠道内环境稳态至关重要。

3""幽门螺杆菌的致癌方式

幽门螺杆菌于1994年被世界卫生组织描述为GC发展的Ⅰ类致癌物[19]。幽门螺杆菌感染是全球最常见的慢性感染之一，全球患病率约为50%；然而，80%的感染者是无症状的，大部分幽门螺杆菌感染是在胃镜检查时发现[20]。幽门螺杆菌传播途径主要为粪-口、口-口及受污染的水源[21]。幽门螺杆菌能在强酸环境的胃内生存的主要原因：""①幽门螺杆菌可分泌蛋白酶和磷脂酶降解胃黏膜表面的黏液层，增强幽门螺杆菌的黏附性[17]；"②幽门螺杆菌的鞭毛可促进其穿越胃黏液层定植于胃黏膜层表面，躲避胃酸的杀菌作用[21-22]；""③幽门螺杆菌产生的尿素酶通过分解尿素形成氨，可中和部分胃酸[23]；④幽门螺杆菌可通过毒力因子空泡细胞毒素A（vacuolating"cytotoxin"A，VacA）和细胞毒素相关基因A（cytotoxin-associated"gene"A，CagA）介导免疫反应，导致细胞损伤，引起强烈的炎症反应[24]。CagA通过有丝分裂相关信号通路刺激细胞增殖、干扰肿瘤抑制因子，减少上皮细胞凋亡，促进肿瘤的发展[25]。VacA通过引起胃上皮细胞发生改变增加GC的发生风险，包括空泡化、血浆和线粒体膜通透性改变、自噬和凋亡细胞死亡[14]。此外，幽门螺杆菌还可降低胃蠕动，减少胃黏膜中毒素、细菌的清除[26]。正因如此，才难以真正根除幽门螺杆菌，从而出现浅表性胃炎、慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生、异型增生到GC的级联反应，这种级联病理变化称为Correa级联反应[27]。虽然幽门螺杆菌感染是GC的高危因素，但队列研究显示只有1%～2%的幽门螺杆菌感染者会发展为GC[9]。约18%的胃炎患者为幽门螺杆菌阴性，表明驱动GC发生存在其他潜在因素[28]。

4""肠道菌群与GC

4.1""幽门螺杆菌与胃微生物菌群之间的相互作用

幽门螺杆菌感染可导致胃微生物菌群失调，而胃微生物菌群失调可能与致癌作用有关。幽门螺杆菌感染可显著降低胃黏膜α多样性和β多样性[29]。研究表明，胃微生物群的多样性与幽门螺杆菌丰度之间存在负相关性，根除幽门螺杆菌后，胃中微生物的丰度和多样性显著增加[26，30]。根除幽门螺杆菌后，增加的菌群类别通常情况下是占主导地位的共生菌门[27]。幽门螺杆菌可诱导发生低氯血症，低氯血症可促进酸敏感细菌进入远端胃肠道，引起细菌负荷增加，导致GC的发生[9]。此外，幽门螺杆菌感染可导致瘦素和胃饥饿素分泌减少，从而调节胃酸分泌和免疫反应，间接影响胃肠道微环境，改变胃肠道的微生物组成，导致GC进展[13]。幽门螺杆菌还可引起上皮细胞中DNA甲基转移酶活性升高，并诱导抑制基因中启动子CpG岛的异常高甲基化，从而在表观遗传学上促进癌变[23]。

4.2""GC内的肠道细菌及致癌机制

研究显示，GC患者最突出的肠道细菌属是链球菌属、普雷沃氏菌属、乳酸菌属、奈瑟菌、嗜血杆菌、韦荣氏球菌属；最突出的肠道细菌门是变形菌门、拟杆菌门、梭杆菌门、放线菌门和厚壁菌门[26]。肠道菌群对GC的发展可能具有正面或负面影响。如梭状芽孢杆菌不仅可将脂肪分解成次生胆汁酸致癌，还可将纤维分解成丁酸盐发挥抗肿瘤作用[23]。当胃肠道菌群失调时，可通过慢性炎症、促肿瘤代谢物生成、DNA破坏、抑制抗肿瘤免疫及激活致癌信号通路加速GC进展[31]。研究表明，一种众所周知的皮肤菌群痤疮丙酸杆菌被证明可诱导淋巴细胞性胃炎进展，通过分泌白细胞介素-15促使胃炎发展为GC[9，32]。另有研究表明，口腔中特定的促肿瘤微生物群失调可诱发多种炎症因子表达，从而增加肿瘤细胞的侵袭性[33]。

4.3""乳酸菌对GC的双重作用

乳酸菌作为胃肠道的保护性细菌，是常见的益生菌；而在肿瘤进展过程中，其丰度的增加表明情况并非如此。乳酸菌发挥保护作用时，可阻止幽门螺杆菌在胃内定植[10]；嗜酸乳杆菌NCFM和植物乳杆菌Lp-115可降低幽门螺杆菌的黏附，抑制幽门螺杆菌感染引起的胃炎反应[34]。益生菌DNA已被证明可抑制肠道细胞中细胞因子诱导的促炎反应[35]；还可通过诱导自然杀伤细胞、树突状细胞和辅助性T细胞1发生相应反应来刺激宿主的免疫细胞，从而去除肿瘤细胞和癌前细胞[36]。研究表明乳酸菌对免疫检查点抑制剂耐药的GC治疗有一定效果，有望成为提高GC免疫治疗疗效辅助剂的新选择[37]。然而已有多项研究证实乳酸菌在GC中富集，乳酸菌过多可能对人体产生有害影响。乳酸菌能将硝酸盐还原为N-亚硝基化合物、刺激并增加活性氧的产生，激活缺氧诱导因子-1诱导上皮间质转化、调节氢羧酸受体1/单羧酸转运体轴促进肿瘤细胞的DNA修复能力，驱动癌基因的激活、增加血管生成并抑制细胞凋亡，导致肿瘤发生[38-40]。除乳酸菌本身产生乳酸外，肿瘤细胞可通过瓦尔堡效应增加乳酸浓度作为肿瘤生长和血管生成的能量来源[9]。乳酸菌还能促进免疫耐受，为其他致癌菌的定植提供条件[31]。

4.4""GC中的肠道真菌及致癌机制

与肠道细菌微生物群具有互惠关系的肠道真菌群对人类健康至关重要。真菌种类约占肠道微生物的1%[41]。枝孢菌属、念珠菌属和酵母菌属是在人类肠道中发现的常见真菌属[32]。长期从变质食物中摄入外源性霉菌毒素是引起真菌性GC的常见原因。20%"GC患者感染的真菌是念珠菌，高水平念珠菌通过促炎免疫途径诱导GC的发生。因此，胃内念珠菌水平越高，GC患者的生存率越低[42]；白色念珠菌通过降低胃中微生物的多样性和丰度促进GC进展[15]。此外，肠道真菌还与肠道细菌种群有广泛的相互作用，如幽门螺杆菌可存在于白色念珠菌的空泡中，使其有可能在胃的低pH环境下存活[43]。虽然GC背景下的真菌微生物感染相对罕见，但当其发生时，可产生严重的后果[29]。

5""肠道菌群在GC预防和治疗中的应用

肠道细菌通过多种机制发挥抗癌作用：①促进肿瘤细胞定植；②释放抗肿瘤活性物质；③抑制肿瘤细胞代谢和细胞增殖所需营养物质；④作为抗肿瘤药物递送的载体；⑤形成生物膜，增强宿主免疫力[44]。肠道细菌产生的代谢产物丁酸盐和丙酸盐通过抑制肿瘤细胞中的组蛋白脱乙酰酶表达发挥抗肿瘤作用[36]。肠道菌群代谢产物短链脂肪酸可促进辅助性T细胞1产生白细胞介素-10维持肠道稳态，在肠道中发挥抗肿瘤和抗氧化作用，并抑制病原体诱导的炎症[23，40]。研究表明双歧杆菌、乳酸菌、鼠伤寒沙门菌可作为肿瘤治疗药物的靶向递送载体[36]。幽门螺杆菌感染可诱导GC的发生，而幽门螺杆菌核糖体蛋白-A1及其对应异构体幽门螺杆菌RP-A2具有很强的抗菌和抗肿瘤活性[44]。此外，肠道菌群可通过同种异体造血干细胞移植、过继细胞疗法、免疫检查点阻断疗法诱导抗肿瘤免疫应答的强化[23]。

临床试验已证实，适当补充肠道益生菌可增强GC患者的免疫反应，胃菌群移植及粪便菌群移植因此成为一种新型治疗方式[15]。益生菌对宿主的有益作用主要包括抑制胃肠道中的潜在病原体、调节免疫力和增强黏膜屏障。如益生菌通过与幽门螺杆菌竞争胃上皮细胞的结合位点、增强黏膜屏障、分泌杀菌有机酸对抗幽门螺杆菌感染[45]。中药也可发挥改善肠道菌群结构、抑制肠道炎症反应的作用[46]。丹参提取物丹参酮ⅡA可通过调节核因子κB信号通路影响肠道微生物群，进而抑制GC细胞生长[47]。此外，靶向肠道菌群治疗已成为GC的新治疗策略，特定的肠道细菌及其代谢产物可影响宿主免疫相关基因的表达，达到抗肿瘤作用[48]。综上，稳定的肠道菌群可促进肠道免疫系统的发育，而肠道菌群失调诱发的直接效应是破坏肠道免疫系统稳态，从而导致各种胃肠道疾病[41]。因此，维持肠道菌群稳定对预防和治疗胃肠道疾病至关重要。

6""小结与展望

GC作为全球性健康问题之一，患病人数日益增多。根除幽门螺杆菌可有效降低GC的发病率，使用益生菌有助于幽门螺杆菌根除治疗后胃微生物群的恢复。早期GC可行内镜黏膜下剥离术，不符合内镜黏膜下剥离术适应证的中晚期GC患者需行胃切除术；还可通过围手术期化疗和辅助放化疗降低GC复发风险，提高长期生存率。

肠道菌群有望成为基于微生物的靶向治疗及免疫调控治疗手段之一，为临床GC患者提供新的治疗选择。但肠道微生物、宿主免疫系统和疾病之间的相互作用是复杂且动态变化的，目前对肠道菌群治疗的研究仅局限于动物实验，在安全性的基础上实施靶向肠道菌群治疗仍具有挑战性。此外，尽管胃微生物可用作GC的潜在诊断标志物，但使用胃微生物预测作为传统GC筛查或诊断方法的替代方案似乎难以在临床中实施。部分微生物对GC发展既有正向作用也有负面影响，因此，如何避免肠道菌群对GC的负面影响也是需要继续探索的问题。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2024–07–12）

（修回日期：2024–10–31）