消化系统恶性肿瘤相关静脉血栓栓塞的研究进展

[摘要]"静脉血栓栓塞（venous"thromboembolism，VTE）是恶性肿瘤的常见并发症之一，也是导致肿瘤患者死亡的重要原因。VTE的发病率因癌症类型不同而有所差异，其中消化系统恶性肿瘤患者是发生VTE的高危人群，特别是长期住院、接受手术和化疗的患者，VTE的发生风险更高。在临床诊疗中，早期筛查VTE高危患者及提高对此类疾病的防治意识至关重要。本文就近年来消化系统恶性肿瘤相关VTE的发病率、发病机制、危险因素和治疗作一综述。

[关键词]"消化系统恶性肿瘤；静脉血栓栓塞；发病机制；危险因素；治疗

[中图分类号]"R735；R619.2""""""[文献标识码]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.22.027

静脉血栓栓塞（venous"thromboembolism，VTE）包括深静脉血栓形成（deep"venous"thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary"embolism，PE），是多种恶性肿瘤患者发病和死亡的主要原因之一[1]。肿瘤相关VTE是恶性肿瘤患者常见并发症，主要包括恶性肿瘤合并上肢DVT、下肢DVT和PE[2]。研究表明恶性肿瘤患者6个月内的VTE发生风险比一般患者高12倍，而接受化疗或靶向治疗的肿瘤患者甚至高23倍[3]。消化系统恶性肿瘤在所有恶性肿瘤中的发病率和死亡率占比较高；流行病学统计数据显示，结直肠癌、胃癌、肝癌、食管癌、胰腺癌等消化系统恶性肿瘤均位列恶性肿瘤发病率和死亡率的前十位[4]。中国消化系统恶性肿瘤的发病率和死亡率居高不下。VTE的发生率与恶性肿瘤类型相关，消化系统恶性肿瘤患者是VTE发生的高危人群。Mulder等[3]纳入499"092例首次确诊的恶性肿瘤患者，结果显示6个月累积VTE发病率最高的恶性肿瘤为胰腺癌，其次是卵巢癌、胆道系统肿瘤、淋巴瘤、肝癌、肺癌、胃癌、结肠癌、食管癌、直肠癌等。

1""消化系统恶性肿瘤诱发VTE的发病机制

恶性肿瘤诱发VTE的发病机制由多因素引起，并涉及多个重叠通路。Virchow三要素即血流淤滞、血液高凝状态和血管壁损伤均可对恶性肿瘤相关VTE发挥作用。肿瘤的高凝状态可能是由肿瘤特有途径驱动的，恶性肿瘤可激活凝血级联和血小板从而促进血栓形成[5]。此外，恶性肿瘤的治疗（包括化疗和靶向治疗）可通过尚未完全阐明的机制增加血栓形成的风险[6]。患者的特征（如年龄、性别和血栓病史）和合并症（如贫血、肝肾损害及败血症）也是血液高凝状态的决定因素[5]。因此肿瘤诱发VTE的发病机制较复杂，而消化系统恶性肿瘤作为主要肿瘤类型，其合并VTE的发病机制与一般肿瘤类似，但亦有差异。消化系统恶性肿瘤患者确诊后多接受手术、放化疗、靶向治疗等抗癌治疗，这些治疗可损伤血管内皮，影响凝血因子，促进肿瘤患者VTE的发生。另外腹部手术需长时间卧床，腹部肿瘤、腹水压迫血管腔易引起血液高凝状态；各种机械性置管操作、化疗药物刺激损伤血管壁，均可促进VTE的发生。

2""消化系统恶性肿瘤相关VTE的危险因素

多种危险因素可增加恶性肿瘤患者VTE的风险，包括肿瘤相关危险因素、治疗相关危险因素和患者相关危险因素。

2.1""肿瘤相关危险因素

肿瘤相关危险因素包括肿瘤原发部位、肿瘤分期、转移及确诊的时间等。不同的肿瘤类型发生VTE的风险不同。研究发现胰腺癌、脑癌、胃癌、肾癌、子宫癌、膀胱癌、肺癌、结肠癌和血液系统恶性肿瘤发生VTE风险较高；而乳腺癌、前列腺癌发生VTE风险较低[7]。VTE发生风险的高低因肿瘤类型而异[8]。消化系统恶性肿瘤患者VTE发生率较高的可能原因是主要发病人群为老年人，合并基础疾病较多，一般情况较差，发现肿瘤时多为进展期或晚期。研究显示大多数患者发现消化系统恶性肿瘤时已处于进展期或晚期，分化程度多为中、低分化，提示恶性程度高的患者VTE发生风险较高[9]。此外，已有研究将肿瘤转移与VTE的发生风险联系起来。Mohammed等[10]研究纳入56"302例VTE患者，恶性肿瘤转移到某些器官（如肝、肺和肾上腺）时更具侵袭性，可导致更高的VTE发生率。VTE的发生风险也随恶性肿瘤确诊时间变化，Königsbrügge等[11]研究表明在恶性肿瘤确诊后的前3个月内，患者发生VTE的风险最高。

2.2""治疗相关危险因素

消化系统恶性肿瘤患者确诊后多接受手术、放化疗、靶向治疗等抗癌治疗，而VTE发生风险在不同的抗癌治疗中可能有所不同。

手术是VTE发生的重要危险因素之一，肿瘤切除术后发生VTE的风险增高。Falanga等[12]发现手术治疗的肿瘤患者比非手术治疗患者发生VTE的风险增高2～4倍。Wei等[13]对1836例结直肠癌患者的分析表明结直肠癌术后近期VTE发生率11.2%（95%CI：9.8～12.7），其中DVT发生率11.0%（95%CI：9.6～12.5）、PE发生率0.2%（95%CI：0～0.5）。

化疗已被确定为VTE的独立危险因素。研究表明化疗使VTE发生风险增加6倍，在血栓形成潜力高的肿瘤中，VTE年发病率超过10%[14]。Schmaier等[15]发现化疗药物的直接血管毒性和铂类药物导致的内皮细胞破坏可能是VTE发生率升高的原因。

靶向治疗、激素、输注血制品、置入中心静脉导管等治疗亦是VTE相关危险因素。Debbie"Jiang等[16]研究表明，血管内皮生长因子（vascular"endothelial"growth"factor，VEGF）抑制剂和表皮生长因子受体（epidermal"growth"factor"receptor，EGFR）抑制剂等靶向治疗可增加VTE风险。使用VEGF抑制剂（如贝伐珠单抗）和其他VEGF信号通路抑制剂（如舒尼替尼和索拉非尼）进行抗血管生成治疗可增加VTE风险[15]。此外，使用西妥昔单抗和帕尼单抗等EGFR抑制剂可增加VTE的发生[16]。因此，有血栓病史的患者在服用VEGF或EGFR抑制剂时需综合考虑是否继续用药。另有研究表明皮质类固醇、红细胞生成刺激剂、粒细胞集落刺激因子、红细胞和血小板输注可增加VTE风险[16]。中心静脉导管在恶性肿瘤患者中的应用非常广泛，Schmaier等[15]研究表明，由于血管壁损伤、静脉血流淤滞和直接接触，长期使用中心静脉导管的患者血栓形成风险更高。

此外，VTE发生风险与放疗和免疫治疗的关联尚未得到证实[17]。不同的抗癌治疗均可增加恶性肿瘤患者VTE的发生风险，因此医生应在患者确诊肿瘤并开始治疗之前尽快评估VTE的发生风险。

2.3""患者相关危险因素

恶性肿瘤患者自身的一般特征也可能是VTE的危险因素，包括高龄（≥65岁）、性别、合并症、肥胖、制动、血栓病史等。Wei等[13]纳入1836例结直肠癌患者的研究提示，年龄（≥70岁）、女性、下肢静脉曲张病史、心功能不全、术前肠梗阻、术前血/焦油粪便、麻醉时间至少180min均是术后发生VTE的独立危险因素。Khorana等[18]研究亦表明高龄（gt;65岁）和女性可能是VTE的危险因素；Khorana等[19]研究显示感染、动脉血栓栓塞、肾脏疾病、肺部疾病和贫血等合并症及肥胖、制动和血栓病史可增加VTE风险。Date等[8]研究表明制动状态可导致静脉血流淤滞，增加VTE的风险。

3""消化系统恶性肿瘤相关VTE的治疗

目前VTE治疗方案主要包括低分子肝素（low"molecular"weight"heparin，LMWH）、直接口服抗凝药物（direct"oral"anticoagulant，DOAC）、维生素K拮抗剂（vitamin"K"antagonist，VKA）、溶栓治疗和静脉滤器置入。

3.1""LMWH

LMWH是一种抗凝剂，如达肝素、依诺肝素等，这些药物可用于预防急性VTE疾病，并用于治疗DVT和PE。LMWH是通过抑制凝血级联反应的最终途径而起作用的抗凝剂，通过激活抗凝血酶Ⅲ使Ⅹa因子及部分凝血酶失活从而抑制凝血[20]。与其他抗凝剂（如普通肝素和DOAC）相比，LMWH在血栓预防中发挥相当重要的作用，其主要优点是肝素诱导的血小板减少症发生率低。此外，多项研究表明LMWH在降低VTE发病率和延长患者生存期方面发挥重要作用。Sarantis等[21]研究表明LMWH与化疗相结合有助于提高胰腺癌患者的生存率，因为其具有防止肿瘤进展和转移播散的特性。专家意见认为LMWH是胃肠道肿瘤患者的首选治疗方案[22]。国际临床实践指南指出在没有强烈的药物-药物相互作用或胃肠道吸收障碍的情况下，对胃肠道或生殖器出血风险不高的患者应使用LMWH至少6个月用于肿瘤相关VTE的初始和维持治疗，并建议接受腹盆腔手术的肿瘤患者在排除出血风险后应接受LMWH治疗4周以预防术后VTE形成[23]。尽管LMWH与VKA相比具有药物相互作用少、药代动力学更可靠、半衰期更短等优势，但其费用高且皮下注射不便，患者的依从性和持久性较低，或可阻碍其在肿瘤相关VTE治疗中的应用。

3.2"nbsp;DOAC

DOAC通常指凝血酶、Ⅹa因子直接抑制剂，主要包括达比加群、阿哌沙班、依度沙班、利伐沙班等，DOAC已成为治疗普通人群急性VTE的一种有效、安全、便捷的方法。DOAC具有口服给药、药理作用可预测、无需常规凝血监测等优势，为肿瘤相关VTE患者的抗凝治疗带来新的选择。国际临床实践指南推荐对VTE的早期维持和长期治疗，除LMWH外，在无DOAC禁忌证的前提下使用依度沙班和利伐沙班[24]。阿哌沙班是另一种用于肿瘤患者的DOAC。Agnelli等[25]研究发现口服阿哌沙班治疗肿瘤相关VTE效果不劣于皮下注射达肝素钠，且不增加大出血风险。因此，阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班是许多肿瘤相关VTE患者可接受的LMWH替代品。但美国国家综合癌症网络（National"Comprehensive"Cancer"Network，NCCN）指南指出肿瘤患者在接受DOAC治疗时出血风险增加，特别是胃肠道肿瘤患者出血风险较高，因此将胃肠道肿瘤患者列为DOAC治疗的相对禁忌证[26]。

3.3""VKA

在恶性肿瘤患者VTE的长期治疗中，LMWH、DOAC优于VKA，可显著降低VTE复发率[27]。肿瘤相关VTE患者VKA治疗后VTE复发率较高，可归因于VKA起效缓慢难以应急、与较多食物和药物相互作用、服药过程中需频繁监测调整剂量等，因此多部指南推荐LMWH或DOAC用于肿瘤相关VTE患者急性期治疗，不推荐选择VKA。NCCN指南指出VKA效果较差，但如果LMWH或DOAC不易获得，则可选择VKA预防复发性VTE[26]。

3.4""溶栓治疗

溶栓治疗药物包括尿激酶、链激酶和重组组织型纤溶酶原激活剂等。Goldhaber等[28]研究发现急性髂股DVT患者应用导管溶栓治疗可减轻早期DVT症状，降低DVT后综合征严重程度及改善健康相关生活质量。国内指南指出如果未发现溶栓禁忌证，建议对急性高危PE患者进行溶栓治疗；而对急性非高危PE患者，不建议使用常规溶栓治疗[29]。

3.5""静脉滤器置入

现有指南推荐除非抗凝治疗是VTE患者急性期的绝对禁忌，否则应避免置入下腔静脉滤器（inferior"vena"cava"filter，IVCF）[30]。对已使用抗凝治疗的DVT或PE患者，不推荐常规应用IVCF。Brunson等[31]研究发现IVCF的使用既不能提供短期生存获益，也不能降低PE复发风险，但IVCF的使用可增加DVT的复发风险。

4""总结与展望

VTE不仅是恶性肿瘤患者发病和死亡的主要原因之一，也是恶性肿瘤患者的常见并发症。VTE的发病率因肿瘤类型不同而有所差异，其中消化系统恶性肿瘤患者是VTE发生的高危人群，特别是长期住院、接受手术和化疗的患者，VTE的发生风险更高。因此，临床医生对消化系统恶性肿瘤合并VTE患者进行早期预防和规范的抗凝治疗至关重要。提倡医务人员应早期筛查VTE高危患者及提高对此类疾病的防治意识，从而进一步降低肿瘤相关VTE的发病率和死亡率，最大限度改善肿瘤患者的预后。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2024–01–30）

（修回日期：2024–07–08）