KL-6在CTD-ILD患者中的研究进展

[摘要]"结缔组织病相关间质性肺病（connective"tissue"disease-associated"interstitial"lung"disease，CTD-ILD）是结缔组织病常见并发症，大大影响患者的生存率和死亡率，目前尚无特异性诊断和评估方法及有效的治疗手段。涎液化糖链抗原-6（Krebs"von"den"Lungen-6，KL-6）是一种生物学标志物，被认为与间质性肺病的发病过程直接相关。KL-6可协助CTD-ILD的早期诊断、鉴别诊断，反映CTD-ILD的病变程度、肺功能受损程度，评估疾病活动度，预测疾病转归及评估疗效。

[关键词]"结缔组织病相关间质性肺病；涎液化糖链抗原-6；生物标志物

[中图分类号]"R593""""""[文献标识码]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.22.030

结缔组织病（connective"tissue"disease，CTD）是一组由免疫介导的以结缔组织慢性炎症为特征的全身性炎症性疾病。间质性肺病（interstitial"lung"disease，ILD）是CTD的常见并发症，被称为结缔组织病相关间质性肺病（connective"tissue"disease-associated"interstitial"lung"disease，CTD-ILD），可极大影响患者的生存率和死亡率[1]。CTD-ILD可见于多种CTD，如系统性硬化病（systemic"sclerosis，SSc）、原发性干燥综合征（primary"Sjögren"syndrome，pSS）、类风湿关节炎（rheumatoid"arthritis，RA）、特发性炎性肌病（idiopathic"inflammatory"myopathy，IIM）、系统性红斑狼疮（systemic"lupus"erythematosus，SLE）等[2-5]。目前CT和肺功能检测是诊断和评估CTD-ILD的主要手段[6]，但存在难以评估疾病活动度、预测疾病进展、评价疗效等不足。涎液化糖链抗原-6（Krebs"von"den"Lungen-6，KL-6）被认为是与ILD发病过程直接相关的生物标志物，反映Ⅱ型肺泡上皮细胞损伤和再生的程度，能够诊断和评估CID-ILD活动度、预测进展和预后[7-10]。KL-6在CTD-ILD领域的临床意义近年来受到广泛关注，本文就KL-6在CTD-ILD患者中的研究进展予以综述。

1""KL-6的结构及功能

KL-6是一种跨膜高分子量糖蛋白，是黏蛋白1的N端亚基，由20个氨基酸组成的细胞外可变数串联重复序列构成，具有被特异性抗体识别的空间表位。KL-6最初在肺腺癌患者中被发现，随后研究者发现其在ILD患者肺组织切片的非典型和再生Ⅱ型肺泡上皮细胞中亦强表达。高水平的KL-6与多种肺部疾病相关，但其功能及作用尚不明确，可能具有以下作用：①在正常肺组织中，黏蛋白1的广泛糖基化为肺泡上皮的水化和润滑提供理想的亲水环境。同时糖基化产生的空间约束导致黏蛋白具有刷样结构，促进几乎所有吸入物质从气道的清除[11]。②在肺组织损伤时，大量Ⅱ型肺泡上皮细胞增生参与组织修复，大量分泌KL-6诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞分化，促进胶原蛋白产生，抑制细胞凋亡，成为启动ILD进展的重要环节[12]。受损肺泡上皮细胞中的KL-6可通过损伤的血管基底膜释放入血，使血液中KL-6水平升高[13]。③KL-6抗体诱导黏蛋白1修复并暴露细胞表面蛋白，增加效应细胞的趋化性，提高杀伤细胞的细胞毒性，有助于杀死肿瘤细胞[14]。

2""KL-6在CTD-ILD疾病鉴别诊断中的意义

红细胞沉降率、C反应蛋白是临床常用的炎症指标，在感染性疾病及CTD疾病活动时均可升高，但在CTD-ILD中特异性较差[15]。陈曦等[16]发现CTD-ILD患者外周血的KL-6水平显著高于细菌感染性肺炎患者，采用血清KL-6鉴别CTD-ILD和细菌感染性肺炎的敏感度为72.62%，特异性为80.00%，当KL-6与辅助性T细胞17联合应用可显著提高鉴别的敏感度和特异性。卢昕等[17]发现合并ILD的皮肌炎（dermatomyositis，DM）/多肌炎（polymyositis，PM）患者血清KL-6水平较肺部细菌感染者（除外结核菌）显著升高；而未合并ILD的DM/PM患者与肺部感染患者相比血清KL-6的差异无统计学意义。Ma等[18]也证实CTD-ILD患者的KL-6水平显著高于肺部感染患者。除细菌感染性肺炎外，KL-6在其他不同类型的ILD患者中表达水平亦有差异。朱晨等[19]通过检测特发性肺纤维化、结节病Ⅰ期、CTD-ILD及过敏性肺泡炎患者的血清及肺泡灌洗液中KL-6的表达水平，发现CTD-ILD患者的血清KL-6水平高于结节病Ⅰ期患者，但与特发性肺纤维化患者相比差异无统计学意义，但肺泡灌洗液KL-6水平显著低于特发性肺纤维化患者。

可见，KL-6对鉴别CTD-ILD与细菌感染性疾病及其他类型ILD有一定意义。但对鉴别其他感染性疾病（如结核菌感染）、非感染性疾病（如肺恶性肿瘤、药物相关ILD）等仍缺少相关研究。

3""KL-6在诊断及监测CTD-ILD疾病活动度的意义

CTD患者的肺部病变多呈隐匿性进展，常早于临床症状出现，虽然高分辨率CT和肺功能检测已广泛应用于临床，但其具有放射性、费用高、患者配合度欠佳等不足。SSc是最常合并ILD的CTD之一，Benyamine等[8]发现合并ILD的SSc患者血清KL-6水平显著高于未合并ILD患者，当血清KL-6水平为872U/ml时，其预测SSc-ILD的特异性、敏感度分别为96.65%、77.78%。其中肺总量（total"lung"capacity，TLC）lt;预测值80%的SSc患者血清KL-6水平显著高于TLCgt;预测值80%患者。同样，用力肺活量（forced"vital"capacity，FVC）lt;预测值70%的患者外周血KL-6水平高于FVCgt;预测值70%的患者，且血清KL-6水平与TLC、FVC及一氧化碳弥散量呈负相关。该研究同时进行了多变量分析，证实KL-6是唯一评估SSc患者合并ILD的独立危险因素。Stock等[20]在一项SSc-ILD患者队列研究中提出血清KL-6可预测SSc-ILD患者肺功能的下降。DM/PM也是易合并ILD的CTD病种，其ILD的患病率高达46%[21]。Fathi等[22]发现合并ILD的DM/PM患者血清KL-6水平显著高于未合并ILD的患者，血清KL-6水平与1s内用力呼气量、肺活量、TLC、一氧化碳弥散量呈显著负相关。这也验证了卢昕等[17]的研究结果。除上述几种CTD外，RA、pSS、抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎合并ILD也有类似研究报道，肯定了KL-6在各类CTD-ILD中的诊断价值[23-25]。

郭冬梅等[26]对比CTD-ILD中不同疾病活动度患者的血清KL-6水平，急性加重期CTD-ILD患者的血清KL-6水平高于稳定期患者，提示KL-6水平升高可作为疾病活动的判断指标。另外，血清KL-6水平与CT磨玻璃样改变及斑点斑块状影发生率呈正相关。Lee等[10]纳入549例CTD患者进行回顾性研究，结果表明CTD-ILD患者的血清KL-6水平显著高于未合并ILD的CTD患者，通过对不同病种CTD的分层研究发现SLE/pSS/IIM/SSc-ILD患者的KL-6水平高于RA-ILD患者，但差异无统计学意义。该研究通过对CT显示的ILD程度进行半定量分级（1级，0～25%；2级，26%～50%；3级，51%～75%；4级，76%～100%），发现CT扫描上ILD的半定量分级与KL-6水平成正比，以275.1U/ml作为截断值时，KL-6预测CTD-ILD的敏感度为79.4%、特异性为79.9%；当血清KL-6为689.7U/ml时，可区分CT半定量分级的1、2级与3、4级，具有较高的敏感度（86.7%）和特异性（86%），换言之，CT显示肺间质病变范围超过50%的CTD-ILD患者可通过高血清KL-6水平可靠地识别。刘倩等[27]的研究也证实血清KL-6是诊断CTD-ILD的有效生物标志物，同时发现在CTD-ILD患者的不同影像分型中，血清KL-6水平无明显差异，但与CT上显示的病变范围呈正相关。因此，血清KL-6可反映CT所提示的ILD现状，甚至有学者认为血清KL-6升高可早于肺部影像学改变[28]。

4""KL-6在预测CTD-ILD转归中的意义

目前已有研究表明KL-6水平与CTD-ILD的诊断和疾病活动度有一定关联，并提示其与CTD-ILD的疾病转归有关。在评估IIM-ILD相关生物标志物的研究中，Takanashi等[29]根据患者的临床病程将75例IIM-ILD患者分为死亡组、缓解后复发组、缓解后未复发组。死亡组患者表现出C反应蛋白、KL-6及铁蛋白水平明显升高的特征。缓解后复发组患者的基线血清KL-6水平显著高于缓解后未复发组，多因素分析显示高水平KL-6（gt;1359U/ml）是IIM-ILD复发的唯一独立危险因素。Sugiyama等[9]比较DM/PM-ILD幸存患者及半年内死亡患者的基线临床特征，发现短期内死亡患者的临床特点为高血清KL-6、低淋巴细胞、低蛋白血症、低碳酸血症及广泛的肺间质病变，同时高水平KL-6是DM/PM-ILD患者合并严重感染的独立危险因素。Kim等[13]和Lee等[30]的研究均发现血清KL-6水平与RA合并寻常型间质性肺炎患者的死亡率呈正相关，高水平KL-6是该类患者死亡的独立预后因素。Kumánovics等[31]也证实基础血清KL-6水平高的SSc患者死亡率明显升高。Watanabe等[32]随访了77例SSc-ILD患者，进展型SSc-ILD患者的ΔKL-6中位数显著高于稳定型SSc-ILD患者。受试者操作特征曲线分析显示当ΔKL-6为193U/ml，其预测SSc-ILD患者5年内疾病进展的敏感度为81.6%，特异性为92.9%，曲线下面积（area"under"the"curve，AUC）为0.89。当ΔKL-6为455U/ml时，其预测疾病快速进展的敏感度为100%，特异性为84.4%，AUC为0.91。同时研究者提出弥漫性皮肤硬化和特定ΔKL-6是预测SSc-ILD进展的独立危险因素。

针对CTD的免疫抑制治疗对改善和稳定ILD的病情至关重要，目前主要根据CTD疾病活动情况、ILD病变情况及肺功能来确定治疗方案，通常依赖于糖皮质激素与环磷酰胺、霉酚酸酯、他克莫司、硫唑嘌呤、环孢素等免疫抑制剂的联合使用[33]。Volkmann等[34]发现SSc-ILD患者在接受环磷酰胺、霉酚酸酯治疗1年后血清KL-6水平明显下降，同时高基线KL-6水平预示着SSc-ILD患者可能对免疫抑制治疗应答不佳。Hanaoka等[35]研究发现DM/PM-ILD患者在接受糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗后2周、4周和3个月其血清KL-6水平较基线均未显著降低，而在治疗后6个月、9个月和12个月时显著下降，因此研究者认为血清KL-6是DM/PM-ILD患者疾病长期活动的生物标志物。Ma等[18]的研究显示环磷酰胺治疗后病情改善的CTD-ILD患者血清KL-6水平显著降低，认为血清KL-6水平的变化可用于评估环磷酰胺对CTD-ILD患者的疗效及预后。

5""小结

血清KL-6水平的变化可协助CTD-"ILD的早期诊断和鉴别诊断，反映CTD病变程度、肺功能受损程度，评估疾病活动情况，预测疾病转归及评估疗效。但KL-6仍存在临床应用局限：首先，KL-6在CTD-ILD中的作用机制尚不十分明确；再者，KL-6不是CTD-ILD特有的生物标志物；最后，CTD包括多种疾病种类，不同CTD-ILD的血清KL-6水平有所不同，目前也无统一标准。血清KL-6具有快速可定量、简单易行、可重复、无损伤等优点，有望成为CTD-ILD的有效生物学标志物，但仍需要更多研究来验证。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2024–02–24）

（修回日期：2024–07–21）