急性脑梗死患者血清间接胆红素与颈动脉内膜中层厚度的临床研究

[摘要]"目的"旨在探讨急性脑梗死患者血清间接胆红素（indirect"bilirubin，IBIL）水平与颈动脉内膜中层厚度（carotid"intima-media"thickness，CIMT）的关联。方法"纳入2021年7月至2023年11月在无锡市第二中医医院住院的229例急性脑梗死患者，按CIMT值分为内膜增厚组108例（CIMT≥0.9mm）、内膜正常组121例（CIMTlt;0.9mm）。比较两组患者性别、年龄、体质量指数、吸烟史、饮酒史、高血压病史、冠心病史、糖尿病史、高脂血症病史、总胆红素（total"bilirubin，TBIL）、直接胆红素（direct"bilirubin，DBIL）、IBIL、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、空腹血糖、尿酸及胱抑素C等临床数据。采用单因素和多因素分析明确血清胆红素水平与颈动脉内膜中层厚度之间的关系。结果"两组患者性别、体质量指数及血清IBIL水平比较，差异有统计学意义（Plt;0.05），而在年龄、饮酒史、吸烟史、糖尿病史、冠心病史、高血压病史、高脂血症病史、TBIL、DBIL、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、空腹血糖、尿酸及胱抑素C等方面差异无统计学意义（Pgt;0.05）。二分类Logistic回归分析显示，性别、体质量指数及IBIL是CIMT值的独立影响因素（Plt;0.05）。结论"急性脑梗死患者的血清间接胆红素水平与CIMT呈负相关，可能是动脉粥样硬化的保护因素之一。

[关键词]"急性脑梗死；血清间接胆红素；颈动脉内膜中层厚度；相关性分析

[中图分类号]"R742""""""[文献标识码]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.23.014

Clinical"study"on"serum"indirect"bilirubin"and"carotid"intima-media"thickness"in"acute"cerebral"infarction

WANG"Xiao，"LEI"Chunhua，"ZHU"Yunfei，"GUO"Suqin

Department"of"Rehabilitation"Medicine，"Wuxi"No.2"Chinese"Medicine"Hospital，"Wuxi"214121，"Jiangsu，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate"the"correlation"between"serum"indirect"bilirubin"（IBIL）"levels"and"carotid"intima-media"thickness"（CIMT）"of"acute"cerebral"infarction"patients."Methods"A"total"of"229"patients"with"acute"cerebral"infarction"at"Wuxi"No.2"Chinese"Medicine"Hospital"from"July"2021"to"November"2023"were"divided"into"the"intima-media"thickness"group"（CIMT≥0.9mm，"n=108）"and"intima-media"normal"group"（CIMTlt;0.9mm，"n=121）"according"to"CIMT"values."The"differences"in"gender，"age，"body"mass"index，"smoking"history，"history"of"alcohol"drinking，"hypertension，"coronary"heart"disease，"diabetes，"hyperlipidemia，"total"bilirubin"（TBIL），"direct"bilirubin"（DBIL），"indirect"bilirubin"（IBIL），"total"cholesterol，"high-density"lipoprotein"cholesterol，nbsp;low-density"lipoprotein"cholesterol，"triglyceride，"fasting"blood"glucose，"uric"acid，"and"cystatin"C"were"compared"between"the"two"groups."To"further"elucidate"the"association"between"serum"bilirubin"levels"and"CIMT"using"both"univariate"and"multivariate"analysis."Results"The"two"groups"showed"significant"differences"in"gender，"body"mass"index"and"IBIL"in"the"results"（Plt;0.05）."However，"there"was"no"significant"difference"in"age，"history"of"alcohol"drinking，"smoking"history，"diabetes，"coronary"heart"disease，"hypertension，"hyperlipidemia，"TBIL，"DBIL，"total"cholesterol，"high-density"lipoprotein"cholesterol，"low-density"lipoprotein"cholesterol，"triglyceride，"fasting"blood"glucose，"uric"acid"and"cystatin"C"levels"（Pgt;0.05）."Binary"Logistic"regression"analysis"indicated"that"gender，"body"mass"index"and"IBIL"were"significant"independent"predictors"of"CIMT"values"（Plt;0.05）."Conclusion"Serum"indirect"bilirubin"level"is"inversely"associated"with"CIMT"in"acute"cerebral"infarction"patients，"which"may"be"one"of"the"protective"factors"of"atherosclerosis.

[Key"words]"Acute"cerebral"infarction;"Serum"indirect"bilirubin;"Carotid"intima-media"thickness;"Correlation"analysis

动脉粥样硬化与脑梗死关系密切，是脑梗死的主要发病机制之一。颈动脉内膜中层厚度（carotid"intima-media"thickness，CIMT）增加提示动脉粥样硬化加重及心血管疾病风险上升，是动脉粥样硬化的显著标志。炎症和氧化应激在动脉粥样硬化的发生和发展中起着不可忽视的作用[1]。胆红素是血红蛋白分解代谢的主要产物之一，在过去被认为是一种毒性代谢废物，近年来因其强大的内源性抗炎、抗氧化应激及神经保护作用而受到重视[2]。

胆红素能保护多种慢性炎症性疾病如冠心病、缺血性脑卒中、高血压、糖尿病、糖尿病肾病及代谢综合征等患者免受氧化应激损伤[3-8]。然而，上述研究主要集中于血清总胆红素（total"bilirubin，TBIL），未将直接胆红素（direct"bilirubin，DBIL）和间接胆红素（indirect"bilirubin，IBIL）与TBIL进行区分。TBIL由两部分组成：DBIL和IBIL组成。研究表明，IBIL可能比DBIL具有更强的抗氧化特性[9]。吉尔伯特综合征（Gilbert’s"syndrome，GS）是一种IBIL水平升高而转氨酶水平正常的良性非结合高胆红素血症[10]。GS患者血浆抗氧化能力轻度升高，心血管疾病风险和心源性死亡风险显著降低，可能与IBIL的抗氧化特性有关[11]。2型糖尿病患者正常范围内血清IBIL与晚期颈动脉粥样硬化病变之间呈负相关关系[12]。但急性脑梗死患者血清IBIL与CIMT之间的关系，临床上鲜有报道。基于此，本研究纳入急性脑梗死患者，测量急性脑梗死患者CIMT值，并将血清IBIL引入相关因素分析，探讨急性脑梗死患者血清IBIL与CIMT之间的关系。

1""资料与方法

1.1""研究对象

纳入2021年7月至2023年11月无锡市第二中医医院229名住院治疗的急性脑梗死患者。纳入标准：①40岁lt;年龄lt;90岁；②符合急性脑梗死诊断标准[13]；③初发急性缺血性脑卒中病程≤14d。排除标准：①血清TBIL水平≥34.2μmol/L；②有肝胆疾病史；③血液学疾病及GS的脑卒中患者；④肝酶异常者，表现为丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶≥80IU/L，碱性磷酸酶≥220IU/L；⑤合并恶性肿瘤；⑥有重要脏器如心、肝、肾等严重功能障碍者；""""⑦临床病例资料不全者。本研究经无锡市第二中医医院伦理委员会审核批准（伦理审批号：2021SJ004），受试者均签署知情同意书。

1.2""方法

1.2.1""一般资料收集""包括患者年龄、性别、饮酒史、吸烟史及文化程度等临床资料；血管危险因素：高血压、糖尿病、冠心病及高脂血症病史等；测量身高、体质量，计算体质量指数。

1.2.2""生化指标""患者入院次日清晨空腹抽取肘静脉血，分离血清后测量以下指标：TBIL、DBIL、IBIL、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、空腹血糖、尿酸及胱抑素C等。

1.3""CIMT测量

由专业超声科医师进行颈动脉彩色多普勒超声检查（飞利浦EPIQ5）。超声探头频率为7.5～10.0MHz。受试者仰卧于检查床上，颈部过伸使颈动脉充分暴露。在距离颈动脉分叉处近端约1cm的位置，分别测量双侧颈动脉内膜中层厚度。将受试者根据《中国高血压防治指南（2018年修订版）标准》[14]分为CIMT正常组（CIMTlt;0.9"mm）和CIMT增厚组（CIMT≥0.9"mm）。

1.4""统计学方法

采用SPSS"21.0统计学软件对数据进行处理分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，采用两独立样本t检验，不符合正态分布的数据以中位数（四分位间距）[M（Q1，Q3）]表示，采用Wilcoxon"MannWhitney"U秩和检验。计数资料用例数（百分率）[n（%）]表示，采用c2检验。以IBIL为自变量，将影响CIMT单因素分析中Plt;0.3的变量作为候选变量引入多因素二元Logistic回归分析，Plt;0.05为差异有统计学意义。

2""结果

2.1""一般资料及血液生化指标比较

CIMT增厚组在性别、体质量指数等方面与CIMT正常组之间差异有统计学意义（Plt;0.05）；两组吸烟史、饮酒史、高血压病史、冠心病史、糖尿病史、高脂血症史及年龄等差异无统计学意义（Pgt;0.05）。血清IBIL组间比较，差异有统计学意义（Plt;0.05）。两组间其他生化指标如TBIL、DBIL、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、空腹血糖、尿酸、胱抑素C等比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05）。见表1。

2.2""不同血清IBIL水平患者构成比

与CIMT正常组比较，CIMT增厚组血清IBIL处于低水平的患者所占比例最高，为41.7%。与CIMT增厚组比较，CIMT正常组血清IBIL处于高水平的患者所占比例最高，为36.4%。见表2。

2.3""血清IBIL水平与CIMT的关系

以CIMT为因变量，将影响CIMT单因素分析中Plt;0.3的变量作为自变量引入多因素二元Logistic回归分析，结果显示，血清IBIL可能是CIMT的独立保护因子（OR=0.693，95%CI：0.498～0.963，P=0.029），男性可能是CIMT的危险因素（OR=1.760，95%CI：1.009～3.070，P=0.046）。而吸烟、饮酒、糖尿病史、血清总胆红素及高密度脂蛋白胆固醇等与CIMT比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05）。见表3。

3""讨论

颈动脉内膜中层厚度是动脉粥样硬化的早期指标之一，能够预测心脑血管疾病的发生。研究表明，吸烟、血压、血糖及血脂等血管危险因素均与CIMT增加密切有关[15-17]。然而，本研究结果与此不一致，可能与研究对象个体差异、生活方式、药物使用、吸烟量及持续时间、血压及糖脂的控制情况等有关，需要进一步研究加以证实。

研究表明，胆红素可能是急性冠状动脉综合征、稳定型心绞痛、动脉粥样硬化性卒中或短暂性脑缺血发作以及外周动脉疾病等血管事件的保护因素，被证明是最有效的内源性抗氧化剂之一[4，18]。血清胆红素与缺血性脑卒中的研究主要集中在脑卒中的严重程度、短期功能结局及短期死亡率等方面，数据较少且相互矛盾[2]。血清TBIL与缺血性脑卒中发病风险及不良预后均呈负相关[19-20]。但也有研究支持血清TBIL与脑卒中严重程度及短期不良结局呈正相关[2，21]。矛盾的结论可能与胆红素同时具有神经保护和神经毒性双重作用有关。正常范围内的高水平血清胆红素可能是预后良好的指标，病理性高水平胆红素可能是严重脑损伤的标志[22]。另有研究报道，血清TBIL与冠心病之间存在U型关系，TBIL水平在12～16μmol/L范围内时对冠心病具有最强保护作用[23-24]。具有脂溶性特点的IBIL在保护细胞膜不受脂质过氧化损伤过程中尽显优势[25]。因此，生理范围内血清IBIL与缺血性脑卒中患者动脉粥样硬化之间存在着怎样的关系值得探讨。

在高血压前期、高血压、冠状动脉瘤样扩张及冠心病、糖尿病前期、2型糖尿病、家族性血脂异常患者等不同人群中，血清TBIL水平与亚临床颈动脉粥样硬化之间呈负相关关系[26-31]。然而，这些研究没有对血清TBIL的研究范围进行限定，也没有对血清IBIL进行探讨。一项对无脑卒中、短暂性脑缺血发作及冠心病的患者进行的前瞻性研究显示，血清IBIL与CIMT之间呈负相关，低水平血清IBIL可能是亚临床动脉粥样硬化的独立预测因子[32]。本研究中，与CIMT≥0.9mm的急性脑梗死患者比较，CIMTlt;0.9mm的急性脑梗死患者血清IBIL水平升高显著。本研究回归分析结果中，血清IBIL是CIMT的独立影响因子，高水平血清IBIL可能对颈动脉粥样硬化病变发挥保护作用。然而，Jin等[12]的研究表明，T2DM患者正常范围内血清IBIL水平与CIMT差异无统计学意义（Pgt;0.05）。不同的研究人群、种族和样本量可能有助于解释胆红素和CIMT的不一致结果。

尽管血清IBIL对急性脑梗死患者颈动脉粥样硬化的影响机制尚未明了，以下几个方面可能有助于解释IBIL与动脉粥样硬化病变之间的关系：①IBIL是亲脂性的，适度升高的IBIL具有抑制脂质过氧化和清除氧自由基作用[33]；②血清胆红素可能通过减轻慢性炎症来抑制动脉粥样硬化[12，34]；③IBIL可能通过抑制内皮细胞活化、细胞间黏附及血小板活化来延缓动脉粥样硬化进展[35]；④IBIL还可能通过抗补体活性来预防动脉粥样硬化[9]。

本研究存在一定的局限性：①该研究纳入人群主要来自中国的江南地区，这一研究成果是否可以推广到其他区域群体，还有待进一步研究证实；""""②研究样数量有限，可能不足以支持得出具有普遍意义的结论；③本研究为横断面研究，需要进一步研究来澄清高正常血清IBIL水平与颈动脉粥样硬化病变之间的因果关系。因此，需进一步开展大样本、多中心、高质量的前瞻性研究加以验证，以期为间接胆红素在动脉硬化中的保护作用提供临床证据。

本研究表明，急性脑梗死患者血清IBIL水平与CIMT呈负相关，高正常IBIL水平可能在颈动脉粥样硬化过程中起保护作用。在急性脑梗死管理及其动脉粥样硬化性血管并发症防治过程中是否可将血清IBIL作为一种预测和评估指标、其发挥保护作用应维持在什么样的合理水平、如何通过相应方法使血清IBIL水平保持在发挥保护作用的合理范围内，这些问题值都深入探讨和研究。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2024–03–29）

（修回日期：2024–06–11）