根治性膀胱切除术病人营养支持研究进展

Research progress on nutritional support for patients undergoing radical cystectomy

PENG Yaoyao1，GUO Danhong1，CHEN Yicheng1，GAO Fengbin1，CHENG Linan2*1.Sir Run Run Shaw Hospital，Zhejiang University School of Medicine，Zhejiang 310016 China;2.School of Nursing，Wenzhou Medical University*Corresponding Author CHENG Linan，E-mail：chenglinan182@163.com

Keywords radical cystectomy;nutritional management;multimodal nutritional support;postoperative rehabilitation;review

摘要 对根治性膀胱切除术病人的营养现状、营养支持现状及重要性、营养筛查与评定、营养支持模式（肠外营养、肠内营养、免疫营养、加速康复外科及预康复方案中的营养支持）进行述评，以期加强临床医护人员对根治性膀胱切除术病人营养问题的重视，为临床构建并优化营养管理方案提供参考。

关键词 根治性膀胱切除术;营养管理;多模式营养支持;术后康复;综述

doi：10.12102/j.issn.2095-8668.2024.21.011

膀胱癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤，病死率在我国全身恶性肿瘤中居前5位［1］。根治性全膀胱切除术（radical cystectomy，RC）是高危非肌层浸润性及肌层浸润性膀胱癌的标准治疗方式［2］。该手术创伤大、极复杂、风险高且涉及泌尿、消化两大系统，尽管近年来在麻醉方案、手术方式和围术期护理方面有了明显改善，但老年虚弱人群术后并发症发生率仍为20%～64%［3］，且术后恢复及生存质量相对较差。此外，16%～55%的膀胱癌病人因机体能量消耗过大，营养物质代谢异常而面临营养不良风险，且术前营养不良可导致术后高并发症发生率及不良预后［4］。因此，营养问题作为影响RC病人预后且可改变的潜在危险因素之一，已被学者广泛关注。合理的营养支持可有效解决病人的营养问题，降低术后并发症发生率，改善病人预后［5］，虽然国内已开始注重营养支持的潜在作用，但针对根治性膀胱切除术的营养支持研究现状及管理方案没有明确的方向，缺乏系统的规范和指导。现针对RC病人营养支持现状、营养管理研究进展（包括营养支持途径、营养物质及营养支持时机选择对病人的预后影响）进行述评，以期为RC病人制定营养管理方案提供参考。

1 RC病人的营养支持

膀胱癌病人机体能量消耗过多，营养物质代谢异常。据报道，21%～55% RC病人术前有营养不良风险，28%的病人有中重度营养不良［4］。早在1987年，Mohler 等［6］通过对33例RC病人进行回顾性分析发现，营养不良病人的术后并发症发生率、死亡率和转往重症监护病房（intensive care unit，ICU）的发生率更高。RC营养不良病人术后并发症发生率增加了22%，高达15%病人由于营养缺乏而发生感染［4］。国内对RC病人营养状况研究表明，术前营养状况较差的病人，术后并发症发生率较高，尤其是感染相关并发症且病人预后较差［7］。营养支持是指在标准营养供应之外提供营养，目的是改善或维持营养摄入、预防营养不良和平衡分解代谢，从而维持营养状态，以降低病人术后并发症发生率或死亡率［8］。《中国成人患者肠外肠内营养临床应用指南（2023版）》［9］建议，对所有住院病人进行营养状况评定，以发现存在营养不良或营养风险的病人，再由专业人员进行进一步的营养评估，并制定适当的营养管理计划，给予2qW9TBkZYJN6xzdCt/MwgrNbabzjlYuhF4fjaIP7Hos=个体化营养支持。合理的营养支持可降低病人术后并发症发生率，促进病人早日活动，减轻疼痛程度，缩短住院时间［5］。但营养状况良好的个体也可能由于手术引起的应激反应或术后较长时间无法维持口服摄入而出现营养不良［4，10］。因此，有必要在围术期尽早给予RC病人营养支持。

2 营养筛查与评定

营养管理的目标是识别有营养风险的病人并提供足够的支持，让病人摄入足够的蛋白质和能量，以实现合成代谢和维持身体成分组成。营养管理的3个步骤，即营养筛查、营养评定（营养不良评定）、营养干预（包括干预后监测），已得到国内外营养协会专家一致认可［11］。全球营养不良领导倡议（Global Leadership Initiative on Malnutrition，GLIM）诊断标准推荐使用营养风险筛查（Nutritional Risk Screening 2002，NRS-2002）为一级推荐［12］，并明确表示，营养不良的诊断包括“营养筛查”和“诊断评定”两个步骤［13］，再依据病人个体化需求结合病史、实验室等指标为其制定营养支持计划及开具营养用药提供营养支持，即使用NRS2002筛查出阳性病人，由营养支持小组（医师、护士、营养师、药师）成员单独或合作完成营养评定，给病人制订精确的营养支持计划。营养筛查主要采用营养不良筛查工具或营养风险筛查工具。《肌层浸润性膀胱癌治疗指南》指出［14］，营养不良的高危膀胱切除术病人术前应进行营养咨询，以优化术前营养状况。因缺乏共识性RC病人营养筛查和评估的最佳工具［15］，虽然营养不良和肌肉储备的减少已被证明对RC病人有不良影响，致其预后较差，但仍没有得到较好解决。RC病人营养评估基本分为三大类：人体测量学指标［肱三头肌皮褶厚度、上臂肌围、体质指数（body mass index，BMI）］、实验室指标（血清清蛋白、前清蛋白、C反应蛋白）和综合性评价方法，包括 NRS-2002、主观全面评估（Subjective Global Assessment，SGA）、整体营养状况主观评估（Patient-Generated Subjective Global Assessment，PG-SGA）、老年营养风险指数（Geriatric Nutritional Risk Index，GNRI），控制状态营养评分（Controlling Nutritional Status Score，CONUT）、中性粒-淋巴细胞比值、预后营养指数等。综上分析，国内多采用NRS-2002［16-17］、PG-SGA［18］、预后营养指数［19］、中性粒-淋巴细胞比值［20］、清蛋白、C反应蛋白、BMI等。国外多采用NRS-2002［21］、GNRI［22］ 、CONUT［23］、PG-SGA［15］、预后营养指数［24］及单一指标，尤其是炎症指标［25］评估病人营养状况。虽然国内外研究已关注营养指标（如炎症指标）和营养的关系，但基于营养评估指导下的营养管理方案较少。研究表明，NRS-2002是唯一对手术病人有效的营养风险筛查工具，也是唯一以临床结局改善为判断标准的营养风险筛查工具［26］。因此，针对RC临床评估的必要性和复杂性，应结合全球营养管理指南共识及RC病人个体化营养评估情况，规范化使用营养评估工具，从而给予精准的营养支持策略。

3 营养支持模式

对RC病人营养问题的关注引起系列营养支持方案被广泛应用。早在20世纪70年代，有研究者给予RC病人术后全肠外营养支持（toal parenteral nutrition，TPN），随后肠内营养（enteral nutrition，EN）、免疫营养（immunonutrition，IMN）等方式也被广泛应用于临床。随着加速康复外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）的不断发展，单一的营养支持已不能满足临床需求，多模式营养干预已广泛应用于RC病人，其中人们较为关注和有成效的是ERAS方案中的营养支持以及预康复方案中的营养支持。

3.1 TPN

TPN即通过静脉输注营养物质来提供营养支持，常用于RC病人术后营养支持，术后TPN可减少分解代谢，改善氮平衡，降低病人术后并发症发生率和死亡率。在不考虑营养状况、胃肠功能、经济成本和感染相关并发症的情况下，TPN最先被纳入RC病人的营养支持方案中，并逐渐成为术后护理常规。研究证实，术后给予病人TPN可缩短术后住院时间，对术后并发症的影响很小［6］。荟萃分析表明，术后给予病人TPN可降低术后并发症发生率，但对死亡率影响不大［27］。由此可见，RC病人在很大程度上受益于TPN，但对降低术后死亡率及缩短住院时间颇有争议。有研究表明，TPN可能与免疫系统损伤、高血糖、肠黏膜萎缩和导管相关血流性感染有关［28］。有研究发现，RC病人术后TPN与较高的并发症发生率有关，尤其是感染相关并发症，病人胃肠道恢复时间及住院时间也未缩短，且使用TPN的成本较高［28］。但也有学者对其提出疑问，认为在该研究中74例接受TPN的病人只有11例病人存在营养不良，这可能是由于未基于营养状况提供TPN不能令真正营养不良的病人受益，以及经口进食已将分解代谢降到最低，掩盖了有限和短暂的TPN的效果。2016年，Vidal等［29］对RC病人进行长期随访表明，与单纯口服营养相比，术后TPN组病人的癌症特异性和总生存率均没有差异，且生活质量没有区别，但单纯口服营养组病人在术后3个月和12个月的肠道功能较好，说明TPN对病人远期肠道功能有负面影响。另一项针对泌尿外科大手术的系统综述表明，考虑到TPN的风险以及短期内对病人缺乏任何益处，除非手术后延迟给予EN超过5～7 d，否则不常规给予病人TPN［30］。此外，研究指出在不关注病人营养状况的情况下提供TPN，可能对病人的结局产生不良影响，如可通过改变单核细胞肿瘤坏死因子受体活性对免疫系统产生负面影响，从而增加感染发生率［29］。《欧洲临床营养与代谢学会指南》［31］指出在不关注营养状况的情况下给予病人营养支持，无营养问题的病人并不能从中明显受益。术后给予病人TPN，尤其是不以营养评估为基础，可能会增加并发症发生率，尤其是感染相关并发症，此外对肠道恢复也有负面影响，增加医疗支出。现有研究不推荐TPN作为术后常规营养支持，但病人术后若因发生肠梗阻，不能耐受肠内营养，或一些病人（半）饥饿持续7～10 d，应考虑肠外营养，以防止长期蛋白质、能量不足，带来严重不良反应。目前，尚缺乏基于营养评估下的营养支持，是否只有营养不良的RC病人能真正受益于TPN还有待进一步证实。

3.2 EN

EN即食物通过消化道进行吸收，主要包括口服强化食品，如高蛋白质食品、蛋白粉等，口服营养补充剂（oral nutritional supplements，ONS）、免疫营养补充剂（immunonutrition supplements，INS），要素饮食（elemental diet，ED）以及使用鼻胃管、鼻空肠管等进行肠内喂养（enteral feeds），可用于病人的术前、术后营养支持。通过口服摄入或鼻空肠管肠内喂养的早期肠内营养（ early enteral nutrition，EEN）作为胃肠道病人术后恢复的一部分已被证明是安全有效的，且因可避免导管相关性感染，保护肠黏膜完整性，降低成本而被广泛使用，但RC病人因其手术复杂性，手术需要尿路转移、输尿管肠吻合等，临床医生在实施术后肠内营养支持时稍显谨慎。当病人处于手术应激状态，蛋白质需求明显升高以满足机体的伤口愈合及免疫调节。1986年，McArdle等［32］研究表明，对于接受化疗的膀胱癌病人，围术期ED可预防急性期放射损伤，即使存在新鲜肠吻合的情况下，在术后24 内通过空肠造瘘管喂养也是安全可行的，且有助于促进正氮平衡和肠鸣音的早期恢复。60%的泌尿科医生采用传统的肠道休息和肠道恢复后口服喂养策略，18.5%的人常规使用肠外营养（parenteral nutrition，PN），6.5%的人常规使用EN，尽管29%的医生认为肠内营养是最好的喂养方案［33］。2006年，Maffezzini等［34］学者的前瞻性研究表明，通过空肠造瘘管的术后早期人工喂养对RC病人的肠功能恢复、术后清蛋白消耗和淋巴细胞计数无影响，但能令病人耐受，未增加并发症发生率。2016年，Deibert 等［35］研究发现，早期喂养组（术后第1、2天开始流质饮食，以后常规饮食）与传统护理组（肠道功能恢复后开始经口进食）病人的总体并发症相似，肠梗阻发生率和肠功能恢复时间无明显差异，表明早期饮食耐受性良好，未对病人产生不良影响。荟萃分析表明，EEN与TPN相比，可减少整体并发症和感染性并发症［28］，且EEN节省成本，但EEN在死亡率、术后肠梗阻发生率、住院时间或恢复正常饮食时间方面没有明显优势。尽管现有的研究未完全表明早期EN可降低病人的并发症发生率，但病人表示，可以耐受且不会对肠道有不良影响、不增加肠梗阻等发生率，这足以说明EN在降低病人医疗支出基础上改善其营养状况的优势。

3.3 IMN

IMN是一种对肿瘤发生发展过程中的免疫、代谢和炎症变化具有重要调节作用的靶向性营养治疗，涉及特定的底物，如omega-3脂肪酸、精氨酸、谷氨酰胺和核苷酸等，能够上调宿主的免疫反应，调节炎症反应，改善术后蛋白质合成。国外常用的免疫营养制剂是IMPACT（雀巢）方案（富含精氨酸、核苷酸及omega-3脂肪酸），其他方案在此基础上加入β-羟基和β-甲基丁酸盐或维生素A。自20世纪90年代以来，IMPACT已被多个国家广泛使用，2008年在我国获批为肠内营养，但使用率不高，2022年重新获批为特殊医学用途配方食品，更名为速熠素。口服时机方面，临床多使用术前口服IMN的方法，时间为术前5 d至术后3～4 周不等，其中术前5～7 d口服IMN是常见方案，术后口服IMN时间5 d至4周不等，术后7～14 d最常见［5］。欧洲临床营养与代谢学会指南［31］建议，对于接受重大癌症手术的营养不良病人，需在术前或术后提供ONS，并在术前5～7 d给予IMN口服补充剂。研究发现，病人术前口服IMN依从性为71%～92%，术后依从性为80%左右［5］。Lyon等［36］研究表示，IMN摄入不完全的原因是病人服用后有较强的饱腹感、恶心以及忘记服用。 围术期IMN可以降低术后短期及长期并发症发生率、感染率和住院时间［5，37］。Bertrand等［37］研究显示，RC病人术前7 d口服IMPACT，每天3盒，病人术后7 d并发症发生率明显降低，尤其是术后麻痹性肠梗阻、肾盂肾炎发生率明显降低，术后抗生素使用率也较低，术后住院时间也较短，但还需统计学支持。2016年的1个试点随机对照试验于术前、术后5 d分别让病人口服IMN以及标准的ONS［38］。结果显示，接受IMN的病人术后90 d并发症发生率明显降低，感染性并发症下降了39%，且首次切口后3 h中性粒细胞与淋巴细胞比值较低，术后第2天骨髓源性抑制细胞总数较少（P< 0.001）。二次分析发现，IMN组病人术前T辅助细胞Th1-Th2平衡（P=0.027）的有利变化，术后第2天白细胞介素（IL-6）水平降低43%。此外，IMN组病人的血浆精氨酸水平从基线值到术后2 d保持稳定，而ONS组病人术后2 d下降26%（P=0.000 3），IMN组病人术后14 d 的肌肉损失有减少的趋势。故围术期IMN可令病人耐受且能降低病人术后并发症发生率，尤其是感染相关并发症发生率、术后住院时间及再入院率。IMN因其富含氨基酸，既可满足病人的营养需求，调节一系列代谢反应，减少术后骨骼肌的丢失，又能调节免疫反应，降低病人术后炎症指标水平。

3.4 ERAS方案中的营养支持

ERAS是指应用一系列循证优化的围术期干预措施，以平稳恢复机体功能、减少疼痛反应、焦虑和术后并发症，从而达到快速康复的目的。自20世纪90年代末ERAS应用于结直肠外科并逐渐发展成熟，随着在欧美等国家的实践和推广，已逐步应用在普外科、骨科、妇科及泌尿外科等学科，也取得了较好的实践效果。ERAS的核心机制之一是肠道功能的快速恢复，方案优化了术前、术中和术后的要素，包括取消机械肠道准备、缩短术前禁食时间、术前碳水化合物负荷、术前营养支持、术后早期活动及尽早恢复经口进食等，以加快术后肠蠕动并减少术后并发症。RC病人的ERAS指南中早已明确营养管理的重要性，2013年针对RC病人的ERAS指南提出应给予所有非糖尿病病人术前碳水负荷，且尽早在术后4 h开始口服营养。一项系统综述研究表明，ERAS方案、营养支持、嚼口香糖对病人的身心健康均有好处［39］。Khaleel等［40］基于ERAS方案的回顾性研究发现，术前应用免疫营养补充剂（pre-INS）的病人术后TPN输注率和术后感染率明显降低，但其他结果没有明显差异。此外，pre-INS组病人的ERAS方案依从性明显高于对照组，可见将营养管理与ERAS相结合提高了病人对ERAS方案的依从性，两者相辅相成，良性循环，改善了临床结局。Patel等［41］基于ERAS方案，将历史对照组与术前营养支持方案（术前5 d口服IMN，术前一晚口服碳水化合物-麦芽糊精）组对比发现，病人术后并发症发生率、感染并发症发生率及30 d内再入院率均相似，但术前营养支持组的肠功能恢复时间明显早于对照组。研究显示，遵守ERAS协议的营养管理在一定程度上降低了病人的住院时间，且没有增加30 d再入院率［42］。《中华医学会肠外肠内营养学分会围术期营养指南》明确提出，营养不良病人围术期营养支持可降低感染及肺感染性并发症发生率，但需要注意的是只有提供充足的能量和蛋白质（＞60%能量和蛋白质目标需要量）才能真正让病人受益，改善临床结局。由此可见，将ERAS与营养支持相结合，术前提供免疫补充剂，可为RC病人提供充足的能量及蛋白质以应对肿瘤的分解代谢及即将面临的手术应激，术后早期摄入充足蛋白质，可避免瘦体重组织的丢失。此外，早期肠内喂养可促进肠道功能的早期恢复，降低TPN输注率及感染的发生率，降低病人的住院时间及医疗费用。

3.5 预康复方案中的营养支持

预康复是指癌症诊断和急性治疗开始之间发生的连续护理过程，主要包括生理和心理评估，识别损伤并提供有针对性的干预措施，从而改善病人的健康状况。虽然尚未被视为标准治疗，但许多国家已经认识到预康复在RC病人术后更快恢复日常生活中的价值［43］。RC病人预康复计划的组成成分有很大的异质性，但大多数包括运动处方、营养评估和支持，有些还将生活方式改变纳入其中。由于急性期蛋白质的合成及参与免疫功能和伤口愈合蛋白质的合成，特别在癌症等应激状态下蛋白质需求升高。欧洲临床营养与代谢学会推荐健康成年人应该从正常饮食中获得1.0～1.2 g/（kg·d）蛋白质；有营养不良或营养风险的老年人至少应得到1.2～1.5 g/（kg·d），对有严重疾病的病人摄入量应该更高［31］。根据个人情况，所有老年人每天都要进行身体活动或锻炼（阻力训练、有氧运动）。考虑到低功能储备与术后不良结局间的强烈关联，通过营养和功能优化的多模式干预是加快病人恢复的重要策略，尤其是对那些虚弱的病人。研究表明，对于有营养不良的RC病人术前7～10 d实施充分喂养，可改善病人营养情况［43-44］。术前多模式体育锻炼、支持性营养照护可在术后提高早期活动、自我效能及生活质量方面发挥重要作用，但未能发现其在缩短术后住院时间及并发症发生率方面的效果。营养干预与运动相结合的多模式干预方法提高了病人术前的体能储蓄以应对手术的应激状态，运动可以对抗肌肉萎缩，协同病人保持较好的营养状态，促使病人更快地恢复。

4 小结

营养不良可增加RC病人术后并发症发生率和病死率，故为营养不良的RC病人提供科学、合理的营养支持与其手术治疗效果和远期生存质量密切相关，是疾病综合治疗中必不可少的一环。标准的营养管理策略是营养筛查、营养评定、营养干预，即对有营养风险或营养不良的病人进行营养评定后给予个体化精准营养支持。目前，全球推荐NRS-2002对病人进行营养筛查，预后营养指数、GNRI也在RC病人中使用较广泛。但近期全球肠外肠内营养协会为统一营养评估标准而制定的GLIM标准尚未见到在RC病人中的应用，需要开展进一步的研究支持。围术期RC病人的营养支持包括术前给予ONS和IM及术后早期给予TPN和EN。此外，将营养管理与ERAS和预康复相结合。前移营养支持节点，并延迟至出院后阶段，增强了营养与运动的协同作用，降低分解代谢的同时促进合成代谢，从而让病人有足够的能量供应，降低术后并发症发生，促进早日康复。术后合理的早期EN被认为是安全的且不会增加并发症发生率，多数医生也同意这一观点，但实施时还是略显谨慎，常遵循传统的肠道恢复后经口进食或给予TPN，但若EN不能满足病人需求，或发生严重肠梗阻等并发症，早期TPN还是有效的。ERAS和营养管理相结合符合目前指南的推荐，且重视和强调营养管理的重要性可提高病人ERAS方案的依从性，规范化进行营养管理，促进病人早日恢复。尽管临床采取了多种营养支持手段，但目前仍缺乏基于营养评估的RC病人标准化的营养支持方案，且缺乏高质量的随机对照试验研究。围术期营养支持需要在统一的、特异的营养评估基础和标准化的管理方案上继续深入研究，从而让营养不良的RC病人受益，有效地指导临床实践，提高病人生存质量。

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（收稿日期：2024-04-16；修回日期：2024-10-10）

（本文编辑张建华）