亚太地区肿瘤专家小组《德曲妥珠单抗相关不良反应的监测和管理指南》解读

Interpretation of "Guidelines for Monitoring and Management of Adverse Reactions Associated with Trastuzumab" issued by the Asia-Pacific Oncology Expert Group

TANG Xueqin，ZHENG Xueyan，WANG Qiaoling，LIU Li，LI Ben*Chongqing Health Center for Women and Children/Women and Children′s Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 401147 China*Corresponding Author LI Ben，E-mail：2019111189@stu.cqmu.edu.cn

Abstract This article interpreted "Guidelines for Monitoring and Management of Adverse Reactions Associated with Trastuzumab" issued by the Asia-Pacific Oncology Expert Group in August 2023.It aimed to provide practical suggestions for clinical medical staff to monitor and manage adverse events associated with trastuzumab.

Keywords breast cancer;trastuzumab deruxtecan;adverse reactions;human epidermal growth factor receptor 2;targeted therapy;nursing

摘要 对2023年8月亚太地区肿瘤专家小组发布的《德曲妥珠单抗相关不良反应的监测和管理指南》进行解读，旨在为临床医务人员监测和管理德曲妥珠单抗相关不良事件提供实用建议。

关键词 乳腺癌;德曲妥珠单抗;不良反应;人表皮生长因子受体2;靶向治疗;护理

doi：10.12102/j.issn.2095-8668.2024.21.001

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，也是全球范围内导致女性死亡的主要原因之一［1］。预计到2070年，新发乳腺癌病例将达到440万例［2］，尤其是中国在内的发展中国家的乳腺癌发病率和死亡率迅速上升［3］。人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）不仅是乳腺癌的预后指标，也是抗HER-2药物治疗的主要疗效预测指标［4］。研究表明，20%～30%的女性乳腺癌病人呈现HER-2过度表达或增强［5-6］，HER-2决定了乳腺癌病人是否能进行靶向治疗［7］。但有临床研究报道，新型抗HER-2抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugates，ADC）对传统意义上被定义为HER-2阴性亚型的病人也具有抗肿瘤活性［8］。德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）是一种新型靶向HER-2的ADC，由曲妥珠单抗与有效载荷拓扑异构酶Ⅰ抑制剂通过可裂解连接子构成，用于治疗既往接受过1种或1种以上抗HER-2药物治疗的不可切除或转移性HER-2阳性成年乳腺癌病人［9］。但T-DXd的疗效并不局限于HER-2阳性的病人，在DESTINY Breast-2［一项针对既往接受过恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗的HER-2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌病人的多中心、开放标签、3期试验］；DESTINY Breast-3（一项针对既往接受过曲妥珠单抗和一种紫杉烷类药物治疗的HER-2阳性不可切除/转移性乳腺癌病人的多中心、随机、开放标签、3期试验）；DESTINY Breast-4（一项针对HER-2低表达的不可切除和/或转移性乳腺癌病人的多中心、随机、开放标签、3期试验）试验中，HER-2低表达转移性乳腺癌病人也能受益［10-11］。这也是国内首个有助于HER-2低表达转移性乳腺癌病人延缓疾病进展和延长生命周期的治疗方法。在DESTINY Breast-1、Breast-3、Breast-4一系列试验中，亚洲女性分别占研究人群的38.0%、59.9%和40.0%［10-11］。试验过程中，病人的医疗更有保障，并发症监测的频率也更加频繁，但在现实生活中对并发症的监测频率可能会受到社会文化因素、医疗基础设施及医疗保健报销等因素的限制［12-15］。因此，亚洲肿瘤专家小组根据现有证据，从亚太地区的角度对T-DXd相关不良事件的主动监测和管理提出建议。

1 不良反应的监测与管理

1.1 间质性肺炎

间质性肺炎/肺炎是表现为纤维化和/或炎症的一组不同的肺实质疾病［16］。T-DXd与间质性肺炎/肺炎相关［11］，间质性肺炎/肺炎分为1～5级［17］。相关文献表明，T-DXd相关间质性肺炎/肺炎几乎均发生于用药后1年内，随着随访时间延长和暴露量增加，间质性肺炎/肺炎的发生率从10.5%增加至15.0%［18］。虽然已经发表了与T-DXd和其他药物相关的间质性肺炎/肺炎管理指南［19-21］，但亚太地区专家小组《德曲妥珠单抗相关不良反应的监测和管理指南》（以下简称《指南》）考虑到地域因素、医疗报销和实用性，提出了更适合亚太地区的建议。

1.1.1 监测间质性肺炎/肺炎

1.1.1.1 主动评估间质性肺炎/肺炎的危险因素

本《指南》认为在T-DXd治疗前应该对病人进行获益-风险评估。研究发现，使用T-DXd后发生间质性肺炎/肺炎的风险因素包括年龄<65岁、曲妥珠剂量>6.4 mg/kg、氧饱和度<95%、中度/重度肾损害、存在肺部合并症和自初次确诊起时间>4年［17］。医护人员应通过胸部CT扫描确认病人无当前、疑似或既往间质性肺炎/肺炎或重大肺部疾病病史，仔细评估T-DXd的合格性。

1.1.1.2 病人自我监测

在T-DXd治疗期间，教会病人主动监测间质性肺炎/肺炎的体征和症状。监测内容包括劳力性呼吸困难（通常是间质性肺炎/肺炎的早期症状）、咳嗽、发热或其他呼吸道症状，如胸痛或胸闷、虚弱和疲劳［21］。如果病人有以上症状，应立即向医生报告。

1.1.2 监测方法

1.1.2.1 CT扫描

间质性肺炎/肺炎可以分为1级无症状和2级以上的症状性间质性肺炎/肺炎，1级间质性肺炎/肺炎只能通过放射扫描诊断，症状性间质性肺炎/肺炎应永久停止T-DXd治疗［19，21-22］。CT扫描的频率必须考虑间质性肺炎/肺炎起病的中位时间［5.6（1.1，20.8）个月］、医保报销额度、实用性或可及性［22］。建议治疗期间每6周检查1次，最长间隔不超过12周，检查开始时间在开始治疗后的6～12个月规律进行，如果选择更长的间隔时间（9周或12周），建议使用其他措施监测间质性肺炎/肺炎。

1.1.2.2 胸部X线检查

与CT扫描相比，胸部X线具有价格实惠、使用范围广、电离辐射风险较低的优点［19］。连续胸部X线检查可用于识别肺部异常，如弥漫性网状结节或毛玻璃样阴影，并可用于确认进展性肺部疾病［23］。然而，反复胸部X线检查可能不适用于有肺转移的病人，故需定期CT扫描评估病人情况。

1.1.2.3 脉搏血氧饱和度测定和运动耐量

每次治疗时可进行脉搏血氧饱和度测定或6 min步行试验（6-min walk test，6MWT），以加强间质性肺炎/肺炎监测，脉搏血氧饱和度测定是监测间质性肺炎/肺炎的1种无创且方便的方法，T-DXd治疗病人氧饱和度下降应怀疑是否患有间质性肺炎/肺炎［19-20］。但需要注意的是，间质性肺炎/肺炎病人休息时可能不存在低氧血症，因此可以考虑进行6MWT［20］。6MWT是测量各种慢性肺病病人运动耐量和运动诱导的去饱和的成熟方法，但6MWT在常规临床实践中可能不可行，因为耗时长、场地限制且不适用于身体性能较差的病人［24］。因此，1 min坐立测试和脉搏血氧饱和度测定有无创、便捷、操作简单的优点，可能更适用于病人日常自行监测，帮助早期发现低氧血症［25］。

1.1.2.4 肺功能检查

虽然肺功能检查可准确评估病人的呼吸状态，但由于资源负担、交叉感染可能性［26］和病人不便［27］等因素，不推荐将肺功能检查作为常规检查，但可以用来监测原有肺部疾病的病人，并帮助其识别间质性肺炎/肺炎的易感人群［19-20］。

1.1.2.5 高分辨率CT

诊断间质性肺炎/肺炎的金标准是非增强高分辨率CT［19-20，28］。

1.1.2.6 支气管镜检查、支气管肺泡灌洗

对于发热、影像学检查不典型或开始使用类固醇但仍需要住院治疗的严重间质性肺炎/肺炎病人，可考虑进行支气管镜检查和支气管肺泡灌洗。当病人发热，怀疑有转移或肺泡出血，或者高分辨率CT扫描未发现间质性肺炎/肺炎时，支气管镜和支气管肺泡灌洗可用于排除感染性病因［21，29］。欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）和本《指南》均建议，针对接受皮质类固醇治疗，但停用T-DXd后仍无好转的病人可以考虑支气管肺泡灌洗［21］。

1.1.3 间质性肺炎/肺炎管理措施

间质性肺炎/肺炎的治疗可遵循T-DXd的说明书和相关指南［19-20，30］。根据间质性肺炎/肺炎的严重程度，建议中断或永久停用T-DXd，并同步使用皮质类固醇和相关支持性治疗控制该不良事件［19-20，30］。本《指南》针对间质性肺炎/肺炎管理措施：1）1级无症状间质性肺炎/肺炎采取中断治疗，启用皮质类固醇［≥0.5 mg/（kg·d）泼尼松龙或等效药物］维持治疗至少4周左右后逐渐减量，视具体病例情况加用经验性抗感染药物，如果在28 d内病情恢复正常，下一个疗程T-DXd正常给药，如超出28 d，后续治疗应减量。2）反复发生1级间质性肺炎/肺炎的病人应遵循1级管理策略，停用T-DXd直至消退至0级，并开始应用全身性皮质类固醇和/或经验性抗感染药物，再次使用T-DXd 可能需要评估各种因素，如对T-DXd的反应和其他疗法的适用性。3）≥2级间质性肺炎/肺炎，应考虑永久停药，开始全身类固醇治疗，持续治疗至症状完全消失，并在≥4周逐渐减量，在大剂量脉冲式治疗时，应当联合用药预防肺孢子菌肺炎的发生。

1.2 恶心呕吐

德鲁替康曲妥珠单抗已被美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）归类为中度致吐药物，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南最近将该药物重新分类为高呕吐风险［31］。化疗引起的恶心和呕吐会影响病人的依从性，故应积极管理［32］。

1.2.1 预防性止吐药物

恶心呕吐的危险因素包括女性、有恶心呕吐史、晨吐史或焦虑、年龄较小和非习惯饮酒者等［33］。本《指南》建议在治疗开始的第1周期使用5-羟色胺-3受体拮抗剂+地塞米松联合或不联合神经激肽-1受体拮抗剂（NK-1）的二联或三联方案［20，34］，而NCCN建议联用NK-1的三联方案，并在给药后的2～4 d联用奥氮平（5～10 mg）［35］。

1.2.2 暴发性恶心呕吐止吐药物

在原有止吐方案基础上联用NK-1受体拮抗剂及每个T-DXd周期后1～4 d加用奥氮平（5～10 mg），必要时可根据病人需要给予甲氧氯普胺或格雷司琼透皮贴［35］。

1.2.3 延迟性恶心呕吐止吐药物

对延迟性恶心呕吐的病人建议使用低剂量奥氮平（5 mg）［20，30］。

1.3 血液毒性反应

T-DXd治疗乳腺癌过程中主要血液毒性反应包括中性粒细胞减少、贫血和血小板减少［18］。

1.3.1 中性粒细胞减少的管理措施

《指南》认为，多数刚开始应用T-DXd治疗的病人不需要粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）预防，但对于年龄≥65岁、疾病分期晚、既往化疗中存在发热性中性粒细胞减少，或反复发生的≥3级不良事件的人群，给予G-CSF预防性应用，以维持正常的给药间隔和治疗剂量［36］。ASCO和ESMO指南建议，如果发热性中性粒细胞减少症的风险≥20%，则应预防性使用G-CSF［37］ 。因此，本《指南》建议给予短效G-CSF 2 d或3 d达到升高白细胞且不会延迟下次治疗的目的，或者在治疗第2日给予长效G-CSF，如聚乙二醇非格司亭［20］。

1.3.2 贫血的管理措施

《指南》建议，病人每次就诊时应检测全血细胞计数以监测是否发生贫血，并根据贫血的体征和症状进行全面检查。若贫血原因不明，则检测血清铁、维生素B12和叶酸水平，排除消化道出血的可能，明确贫血原因，方便后续治疗干预［38-39］。《指南》建议对≥3级的贫血（血红蛋白＜60 g/L）病人，中断T-DXd治疗，可采用输血的方式使贫血等级降至2级或更低，也可以考虑口服或静脉铁剂治疗［39-40］。当补铁治疗效果不理想或需要频繁输血时，可以使用促红细胞生成剂，有效降低输血频率，但需要警惕与之相关的血栓栓塞风险［40］。

1.3.3 血小板减少症的管理措施

《指南》建议≥3级血小板减少症，延长T-DXd给药间隔和/或减量，如果有临床指征，应考虑支持性血小板输注［41］。其他证据表明，罗米洛司汀和艾曲波帕等血小板生成素受体激动剂可有效缓解血小板减少症［42］。

1.4 疲劳

医务人员应分辨导致病人疲劳的原因。根据具体原因鼓励病人适度进行低强度运动，了解其可防可控的特性。癌症病人疲劳的原因多种多样［43］。在行T-DXd治疗前，应对病人进行相关的健康教育［44］。非药物疗法（包括支持性护理）、低强度运动（如太极拳和气功）可减少癌症相关疲劳［44-45］；对于行动不便的病人，冥想已被证明可以改善接受化疗的转移性乳腺癌病人的生活质量［46］。

1.5 脱发

《指南》建议，为了提高治疗的可接受性，病人在开始T-DXd治疗前应了解脱发的风险。脱发在亚裔病人中的发生率达38.2%，T-DXd的脱发发生率似乎比T-DM1更常见［18］。虽然脱发很少引起严重的医学问题，但会对病人的心理产生较大的消极影响［47］。针对脱发可以鼓励病人保持短发，或者使用帽子或围巾等修饰。虽然头皮降温已经被证实可以在一定程度上缓解紫杉类药物导致的脱发情况，但会诱发恶心、呕吐，头皮、头颈部疼痛及亚洲文化接受度较差且缺乏数据支持。因此，本指南目前还不足以纳入推荐［48］。

1.6 心脏毒性

与其他HER-2靶向治疗相似，T-DXd与左心室功能障碍风险相关，主要表现为左室射血分数下降［49］。本《指南》及欧洲心脏病学会建议每3个月复查1次超声心动图，尤其是既往有蒽环类化疗药物暴露史、合并高血压或左室射血分数处于边缘低水平的人群，对于无以上风险且无自觉症状的病人，可以将复查间隔调整至6个月，当超声心动图无法明确诊断时，可以考虑行心脏核磁共振，必要时联合心内科确定治疗策略［50］。

2 小结

本《指南》提供了使用T-DXd治疗后发生间质性肺炎、恶心呕吐、血液毒性、疲劳、脱发和心脏毒性6个方面不良反应监测和管理的具体措施，可以提高临床医务人员对该不良事件的重视，同时为临床护理人员管理HER-2阳性及低表达人群提供理论依据。

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（收稿日期：2024-03-01；修回日期：2024-10-10）

（本文编辑张建华）