内源性抗菌肽LL-37在疾病中的研究进展
2024-11-02林源郭洋洋袁锐卢子会郑君刚
[摘要] 抗菌肽（antimicrobial peptide，AMP）是多细胞生物分泌的多肽类物质，人体内源性AMP主要包括防御素家族和Cathelicidins家族，其中Cathelicidins被发现具有抗菌、抗病毒作用及免疫活性。人体内的Cathelicidins被称为人阳离子抗菌肽18（human catinic antimicrobial peptide-18，hCAP-18），其在体外剪切后成为AMP LL-37发挥生物学活性。本文对人内源性AMP LL-37在多种疾病中的作用及研究进展作一综述，以期为LL-37的临床转化及应用提供依据。
[关键词] LL-37；抗菌肽；进展；多肽
[中图分类号] R914 [文献标识码] A [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.27.025
抗菌肽（antimicrobial peptide，AMP）是多细胞生物分泌的多肽类物质，具有广谱抗病原微生物作用及免疫调节活性，参与构成人体的第一道防线。根据氨基酸序列和二级结构，AMP主要分为α螺旋结构多肽、β折叠结构多肽（含2-4对二硫键）、延伸结构多肽和环状结构多肽（含1对二硫键）。人体内源性AMP主要包括防御素家族和Cathelicidins家族。防御素家族多为β折叠结构，Cathelicidins为α螺旋结构。Cathelicidins最早在脊椎动物中性粒细胞过氧化物酶阴性颗粒中发现，具有抗菌、抗病毒作用及免疫活性[1]。
Cathelicidins还广泛存在于其他脊椎动物中。Cathelicidins以前原蛋白形式BR3DbFTZk6I9M6W8ZRwj6A==合成，全长结构包括N末端信号肽、中间高度保守的前序列（cathelin结构域）和具有抗菌活性的C末端成熟肽结构域[1]。除去N末端信号肽后，原蛋白以非活性形式储存在颗粒中。在人体内，Cathelicidins类别AMP只有一种，即人阳离子抗菌肽18（human catinic antimicrobial peptide-18，hCAP-18）。人体内hCAP-18由Cathelicidin抗菌肽（cathelicidin antimicrobial peptide，CAMP）基因编码，全长170个氨基酸，主要存在于中性粒细胞颗粒中，也存在于上皮细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、附睾及精浆、肺、脑等细胞或组织中[2]。hCAP18分泌到细胞外后中性粒细胞蛋白质酶3将其切割为成熟的、具有生物活性的LL-37[3]。
1 LL-37结构特点
LL-37由37个氨基酸残基组成，生理pH条件下，带+6电荷。LL-37是两亲性的α-螺旋结构，在盐介质中α-螺旋含量增加。在低浓度（＜10-5M）下，LL-37主要表现为未折叠的单体多肽，在高浓度下，表现为α-螺旋寡聚结构[1]。维生素D信号通路可调节CAMP基因的表达。单核细胞、巨噬细胞和肺上皮细胞等通过激活Toll样受体（Toll like receptor，TLR）介导的维生素D通路上调LL-37的表达。肠道的短链脂肪酸如丁酸盐也可诱导结肠上皮细胞表达LL-37[4]。
尽管LL-37是人体内唯一的Cathelicidins家族的多肽，但由于酶切位点的不同，人体内天然存在一些来源于LL-37且序列更少的短肽。LL-37被分泌到皮肤表面后，通过丝氨酸蛋白酶依赖机制被加工成多种短肽（如KR-20、KS-30和RK-31等），共同参与皮肤抗菌及免疫作用；体外实验显示这些短肽对金黄色葡萄球菌、白色念珠菌等的杀菌活性比天然LL-37更强[1]。
2 LL-37作用概述
LL-37广泛表达于人体的各个器官，对抵御病原微生物的入侵具有重要意义。LL-37可杀死细菌，抑制和破坏细菌生物膜，杀死真菌，可作为抗病毒药物。LL-37也可促进巨噬细胞吞噬细菌的作用[1]。此外，LL-37对革兰阴性细菌的内毒素，即细菌外膜的脂多糖具有很强的中和作用，可抑制其介导的炎症反应。由于固有的两亲性和阳离子属性，LL-37的杀菌作用主要依赖与细菌细胞膜相互作用、破坏细菌膜表面的脂质双分子层。LL-37可有效杀灭多种革兰阴性菌和革兰阳性菌[5]。因此，LL-37作为新型抗生素开发模板具有重要临床意义。LL-37及Cathelicidins家族其他成员可通过抑制病毒复制周期或破坏膜结构等机制，对流感病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒、狂犬病病毒、人类免疫缺陷病毒等发挥抗病毒作用。LL-37可结合第二信使——环鸟苷酸-腺苷酸（cyclic guanosine monophosphate-adenosine monopho-sphate，cGAMP）并将cGAMP运输到靶细胞内，激活下游的干扰素基因刺激因子信号通路，从而增强干扰素应答和宿主抗病毒免疫[6]。
除直接抗病原微生物作用外，LL-37还具有广泛的免疫调节活性，影响炎症、凋亡、细胞增殖和迁移、伤口愈合、血管生成及组胺释放等多个过程。LL-37引起宿主细胞免疫效应主要通过各种细胞表面受体、膜通道或细胞内靶点的特异性激活介导。与LL-37免疫反应相关的受体有G蛋白偶联受体、受体酪氨酸激酶、配体门控离子通道、TLR、清道夫受体等[7]。在感染过程，LL-37还可将免疫细胞招募到感染部位，架起固有免疫和获得性免疫的桥梁。此外，LL-37可调节趋化因子及促炎、抗炎细胞因子的产生，维持促炎和抗炎反应的良好平衡。这种维持平衡的能力在抵抗病原体的同时对保持免疫系统的稳定具有非常重要的作用[8]。
3 LL-37与感染性疾病
作为固有免疫系统的重要成分，LL-37在A组链球菌、志贺菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌等细菌感染机体过程中发挥重要的保护作用。尿路致病性大肠杆菌可诱导人尿道上皮分泌大量LL-37/hCAP-18，而LL-37可与尿路致病性大肠杆菌的Curli菌毛相互作用，抑制Curli菌毛最主要亚单位CsgA的聚合，进而防止细菌黏附及生物膜形成[9]。LL-37可靶向白色念珠菌细胞壁引起应激反应，改变质膜特性，影响钙稳态并诱导与线粒体和空泡相关的活性氧产生[10]。新生儿皮肤中，未成熟的脂肪细胞可分泌大量LL-37应对金黄色葡萄球菌的感染。在吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）治疗慢性阻塞性肺疾病的过程中，ICS通过抑制LL-37损伤肺部免疫，从而引起细菌感染；外源性LL-37阻止ICS介导的细菌增殖，并提高细菌的清除率[11]。
研究发现LL-37可在新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）的感染过程中发挥重要作用[4]。研究表明LL-37/白细胞计数与新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019， COVID-19）严重程度呈显著负相关[12]。一项临床随机研究证实口服LL-37的早期干预措施可显著降低SARS-CoV-2 的RNA转阴时间[13]。从作用机制上分析：①LL-37可直接结合SARS-CoV-2的刺突（S）蛋白S1亚基的S蛋白受体结合域；②LL-37与SARS-CoV-2在细胞膜上的受体——血管紧张素转换酶2也有结合作用。LL-37通过双重机制抑制SARS-CoV-2感染细胞[14]。
除直接作用于SARS-CoV-2外，研究发现LL-37还与COVID-19患者的血栓并发症密切相关。入住重症监护病房的COVID-19患者的血栓并发症发生率高达16%～49%；而COVID-19患者血浆中的LL-37浓度明显高于对照组，且LL-37的浓度与凝血酶时间呈负相关，与纤维蛋白原水平、部分凝血活酶时间呈正相关；细胞水平的研究发现SARS-CoV-2的S蛋白可诱导LL-37的表达；LL-37可通过增强凝血因子（如凝血因子Ⅹa和凝血酶的活性）导致COVID-19患者保持高凝状态[15]。此外，感染SARS-CoV-2后，中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NETs）是“细胞因子风暴”及血栓形成的重要成分，LL-37通过抑制脱氧核糖核酸酶稳定NETs，这也提示LL-37水平可能是判断COVID-19转归及预后的重要标志物[16]。
4 LL-37与皮肤系统疾病
药物引起的致命皮肤病——史蒂文斯-约翰逊综合征/中毒性表皮坏死松解症（Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis，SJS/TEN）在发病过程中有广泛的表皮脱离，死亡率高达25%。SJS/TEN皮肤浸润的CD8+T细胞所介导的细胞毒性可引发NETs的形成，伴随炎性坏死的中性粒细胞释放LL-37及LL-37介导角质形成细胞（keratinocyte，KC）表达甲酸基肽受体1（formyl peptide receptor 1，FPR1），FPR1的表达使KC易发生坏死性凋亡，导致坏死细胞进一步释放LL-37，并诱导周围的角质细胞表达FPR1，从而放大坏死反应，形成恶性循环。有研究证实SJS/TEN早期阶段的免疫反应，强调中性粒细胞及LL-37等先天免疫成分在SJS/TEN的发生和发展中的重要作用[17]。
玫瑰痤疮又称酒糟鼻，是一种慢性炎症性皮肤病，主要特征是红斑、丘疹脓疱和毛细血管扩张。玫瑰痤疮患者的面部皮肤中含有异常高水平的LL-37，且研究发现玫瑰痤疮患者中的LL-37蛋白水解形式与正常人不同；LL-37含量增加可归因于表皮的角质层胰蛋白酶（stratum corneum tryptic enzyme，SCTE）增加导致LL-37翻译后加工异常。同时肥大细胞可能是LL-37引发玫瑰痤疮的关键介质。研究表明LL-37以核苷酸结合结构域富含亮氨酸重复序列和含热蛋白结构域受体3（nucleotide-binding domain leucine-rich repeat and pyrin domain- containing receptor 3，NLRP3）炎症体依赖的途径驱动玫瑰痤疮的皮肤炎症反应。LL-37与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白C1（mechanistic target of rapamycin complex 1，mTORC1）之间存在正反馈环路，从而促进玫瑰痤疮的发病过程[18]。此外，LL-37可促进浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid dendritic cell，pDC）分泌Ⅰ型干扰素，从而促进玫瑰痤疮发病过程中皮肤新生血管的形成[19]。
在普通痤疮的发病过程中，为抵抗毛囊内的感染，皮肤的成纤维细胞被激活，转化为脂肪细胞（该过程称为反应性脂肪形成），同时产生大量的LL-37，并通过抑制痤疮丙酸杆菌帮助抵抗感染。动物实验证实视黄酸可促进LL-37的表达，抑制脂肪形成过程，同时也抑制痤疮样病变。该研究说明LL-37对普通痤疮发病具有保护作用，可在一定程度上解释视黄酸治疗痤疮的作用机制[20]。
在银屑病的发病过程中，LL-37可促进表皮的KC产生干扰素-β及树突状细胞活化，介导皮肤损伤。同时LL-37可通过P2X7受体激活mTOR和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路，介导KC细胞自噬[21]。LL-37可激活银屑病皮肤KC的TLR8，从而诱导白细胞介素（interleukin，IL）-36γ和IL-17C的分泌。银屑病患者的血清中也发现LL-37水平升高，并与γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）、IL-17和IL-22等炎症因子水平呈正相关[22]。
综上，LL-37参与致命性皮肤病及慢性炎症性皮肤病的发病过程，是该类疾病的潜在治疗靶点。
5 LL-37与神经系统疾病
LL-37参与多种神经系统疾病的发生和发展，且与多种神经毒性成分相互作用。α-突触核蛋白是一种由140个氨基酸组成的蛋白质，其在神经元和神经胶质细胞亚群中聚集成淀粉样原纤维，是帕金森病（Parkinson’s disease，PD）等神经退行性疾病的重要发病机制[23]。干扰α-突触核蛋白的形成及消除相关毒性被认为是一种很有前途的治疗突触核蛋白病的手段。LL-37与有毒的α-突触核蛋白低聚物具有很强的亲和力，减轻其对大脑的毒性作用。该机制的阐明有可能为突触核蛋白病的诊断和治疗提供新的策略[24]。维生素D或丁酸盐等可诱导LL-37的表达；研究表明维生素D在人体或动物模型中可改善PD症状。二者的因果关系虽未确定，但也为LL-37在PD进展中的调节作用提供研究思路[25]。
LL-37可与β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）特异性结合并抑制Aβ纤维的形成，表明这两种肽的平衡（或不平衡）时空表达可能影响阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的发生和进展。AD患者大脑中LL-37明显增加，进一步研究发现LL-37作为氯离子胞内通道1（chloride intracellular channel 1，CLIC1）的内源性激动剂，可上调CLIC1表达及膜转移，并激活CLIC1诱导氧化自由基产生、神经胶质细胞过度兴奋、神经元死亡等[26]。一项队列研究发现，血清中较高水平的LL-37与认知功能下降速度及一些神经退行性生物标志物的变化相关，这一结果支持LL-37在AD发病机制中的作用，并提出循环中的LL-37水平作为临床老年人长期痴呆的潜在生物标志物的可能[27]。
多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）是一种常见的脱髓鞘自身免疫性疾病。在MS发病过程中，淋巴系统和中枢神经的小胶质细胞、中性粒细胞及内皮细胞等释放的LL-37与T细胞相互作用，增强辅助性T 细胞17分化和重塑及IFN-γ的产生，从而驱动中枢神经系统的过度免疫反应[28]。
6 LL-37与肠道免疫及其他消化系统疾病
在肠道免疫中，LL-37可通过直接抑制结肠成纤维细胞的胶原合成逆转肠纤维化。脓毒症发病过程中，肠上皮屏障遭到破坏，肠道细菌转位到血液循环中，LL-37可维持肠屏障的完整性，同时调控中性粒细胞、巨噬细胞等浸润[29]。白色念珠菌是肠道内的定植菌，抗生素的使用或外科手术破坏胃肠道免疫屏障，可引起侵袭性真菌病。LL-37除具有抗白色念珠菌活性及靶向白色念珠菌细胞壁抑制其对上皮的黏附外，还可激活宿主肠道黏膜免疫，增强白色念珠菌定植抗性。在该过程中，低氧诱导因子-1可促进LL-37的表达。
LL-37在胰腺的免疫稳态中同样发挥重要作用。胰腺腺泡细胞分泌的LL-37可调节肠道菌群组成和固有免疫。肠道微生物群通过短链脂肪酸促进胰腺β细胞分泌LL-37，调节胰腺免疫环境，抑制自身免疫性糖尿病的发生。LL-37在结肠中的缺陷表达可诱导微生态失调，促进胰腺的自身免疫；因此，使用LL-37可能是预防高危儿童自身免疫性糖尿病的相关治疗方法[30]。然而另一项研究发现，B-1a细胞产生DNA特异性免疫球蛋白G，激活中性粒细胞，进而分泌结合DNA的LL-37参与激活pDC，导致胰岛产生IFN-α，从而引起T细胞反应和自身免疫性糖尿病的发生[31]。除上述自身免疫性糖尿病（即1型糖尿病）外，LL-37与2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）也相关。胰岛淀粉样多肽（islet amyloid polypeptide，IAPP）的髓样自组装与胰腺β细胞变性和T2DM的发病机制有关。LL-37以纳米级亲和力结合IAPP，并有效抑制其淀粉样蛋白自组装和相关的胰腺β细胞损伤，研究人员还明确了介导与IAPP相互作用的LL-37关键区段[32]。这说明LL-37对T2DM发病过程具有保护作用，也为基于LL-37的T2DM治疗药物设计提供分子基础。
LL-37在胰腺肿瘤的发病过程中也发挥重要作用。hCAP-18/LL-37在晚期原发性和继发性胰腺导管腺癌的间质中高表达，并由间质免疫细胞（如肿瘤相关巨噬细胞）分泌；肿瘤微环境中的hCAP-18/ LL-37可促进胰腺导管腺癌的发生[33]。
除上述研究，LL-37在其他系统相关疾病中的作用及诊断、治疗价值也越来越受到关注。如LL-37可与线粒体DNA组成复合物，通过自噬逃逸和过度炎症，介导动脉粥样硬化形成；小鼠Cathelicidins介导杜氏肌营养不良和损伤引起骨骼肌变性。
7 小结与展望
作为生物进化过程中的保守成分，LL-37在人体及其他生命体中发挥重要作用。自Cathelicidins家族AMP发现以来，许多研究团队已认识到其治疗潜力。虽然LL-37具有抑制多种微生物活性的特点，并有抗内毒素、趋化作用、促进血管生成等功能，显示出其作为新型抗菌药物或免疫调节剂的潜力，但因其结构复杂、人工合成成本高及相较于传统抗生素较差的抗菌活性，使其临床转化受到阻碍。因此以LL-37为模板，利用生物信息学和结构生物学方法寻找多肽核心序列及基于天然多肽序列设计作用效果更强、毒性更低的新型治疗药物，已成为重要的研发思路，并表现出较好的临床转化前景。
利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。
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（收稿日期：2024–06–03）
（修回日期：2024–09–23）
