CKD-MBD与肌少症的关联及治疗研究进展
2024-11-02孔捷韬严跃红
[摘要] 慢性肾脏病矿物质骨代谢紊乱（chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD）和肌少症均是终末期肾病的常见并发症。研究表明CKD-MBD与肌少症在病理生理、治疗和生活管理方面具有相关性，深入探讨该关联对制定个体化的治疗方案有重要意义。本文对CKD-MBD与肌少症的相关性及治疗进行综述。
[关键词] 慢性肾脏病矿物质骨代谢紊乱；肌少症；终末期肾病
[中图分类号] R692.5 [文献标识码] A [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.27.032
慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）在全球范围内的患病率和死亡率持续升高，给全球公共卫生带来巨大挑战[1]。慢性肾脏病矿物质骨代谢紊乱（chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD）和肌少症是CKD的常见并发症。CKD-MBD是慢性肾脏病终末期患者最常见的一种代谢紊乱，不仅影响骨骼健康，还增加心血管疾病患病风险[2]。肌少症是肌肉质量和力量显著降低的一类疾病，常见于老年人和CKD患者；肌少症与生活质量降低、摔倒风险和死亡率增加相关[3]。研究表明CKD-MBD和肌少症之间可能存在相互作用，这种关联可能和炎症、氧化应激和代谢紊乱相关[4]。深入了解该关联对制定个体化治疗方案、改善患者生活质量、延缓疾病进展具有重要意义。本综述旨在探讨CKD-MBD和肌少症之间的相互关联、管理策略及未来的研究方向。
1 CKD-MBD的病理生理
CKD-MBD是CKD患者的一种复杂病理状态，涉及钙、磷、甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）及维生素D代谢的异常，这些异常共同影响患者的骨骼和心血管健康[2]。心血管事件是CKD患者最主要死因，这是因为肾功能减退、高血磷、高血钙加剧心血管钙化，包括血管内膜、中膜及心脏瓣膜的钙化，从而增加心血管事件的发生率[5-6]。
“健存肾单位”学说认为CKD患者健康肾单位数量减少，但剩余的肾单位可发生适应性变化，肾小球滤过功能和肾小管处理滤液功能增强，从而维持电解质的平衡[7]。适应性改变包括健存肾小球的滤过增加、肾小管重吸收减少和肾小管分泌增加。但实际上，以上适应性改变会对其他器官产生不良后果，导致新的失衡（“矫枉失衡”学说）[8]。在这一过程中，PTH和成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor23，FGF23）代偿性增加，造成一系列电解质及骨代谢改变[9]。
2 肌少症的病理生理
肌少症与年龄、慢性疾病相关，表现为肌肉质量减少、力量下降、功能减退等[10]；肌少症不仅影响患者的生活质量，增加跌倒和骨折的风险，还与患者的死亡率增加有关[11]。年龄的增长、相关激素（如生长激素、胰岛素样生长因子1、睾酮和雌二醇等）的分泌减少及PTH和维生素D的变化均与肌少症的发生有关[12]。
慢性炎症是肌少症的关键驱动因素之一。适当的炎症有助于肌肉修复，在机体自愈中发挥重要作用，但过度的炎症、微炎症和慢性炎症可促进损伤和细胞死亡[13]。炎症诱导核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3）炎症小体的激活可触发细胞死亡，这一过程称为细胞焦亡。NLRP3激活半胱天冬酶-1，作用于消皮素D（gasdermin D，GSDMD），切割GSDMD并产生多个膜孔。这些膜孔可通过并释放腺苷三磷酸、高迁移率族蛋白B1和白细胞介素（interleukin，IL）-1β，进入细胞引发细胞膜破裂，导致细胞焦亡。NLRP3炎症小体通过促使焦亡、减少糖酵解和降低肌纤维长度，导致肌肉功能障碍[14]。
3 CKD-MBD与肌少症的关联
3.1 CKD患者患肌少症的风险
研究显示CKD患者肌少症发病率达3.9%～ 98.5%[15]。一项系统性回顾分析显示，肌少症及其特征性表现（如低肌肉强度、低肌肉质量和肌肉功能受损）与CKD患者的死亡风险增加有关，特别是在透析治疗的患者中[16]。CKD患者常伴有食欲减退甚至厌食，导致血浆白蛋白下降，影响肌肉的合成和代谢，是CKD患者更易罹患肌少症的重要原因[17]。
3.2 CKD-MBD与肌少症在病理、生理上的共性
因CKD-MBD患者的病理、生理相关性，可能有更高的肌少症发病风险。在胚胎发育过程中，骨骼和肌肉变化常同时出现，这是表观遗传调控及内分泌共同作用的结果[18]。骨骼可分泌骨钙蛋白（osteocalcin，OC）影响肌肉细胞的能量代谢，促进肌肉组织的生长和修复，影响肌肉力量和功能；而肌肉通过分泌肌肉生长抑制素抑制骨形成，分泌IL-6促进骨吸收[19]。OC是由成骨细胞产生的激素，对肌肉质量和代谢有重要调节作用。研究认为OC对肌肉质量的保护作用是通过改善胰岛素抵抗间接介导的[20-21]；但一项多中心前瞻性研究显示OC与肌肉质量具有独立相关性，提示OC对肌肉有直接调节作用[22]。IL-6可抑制成骨细胞分化信号通路，促进破骨细胞分化和活化，作用机制包括IL-6影响核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）受体激活蛋白配体（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）的表达，RANKL是破骨细胞形成的关键调节因子，通过对RANKL表达的抑制，IL-6可增加骨吸收、减少骨形成，导致骨质疏松[23]。
3.3 高磷血症、PTH、维生素D在CKD-MBD及肌少症发生、发展中的作用
Avin等[24]在动物实验中证实自主运动可增加CKD-MBD大鼠的肌肉功能，提高骨密度。高磷血症可能是CKD-MBD和肌少症共同的始动因子。高血磷和肌肉纤维化、肌肉再生能力下降有关。当血磷升高，肌细胞生成素、肌细胞增强因子2生成受到限制，成肌分化因子转录活性下降，肌源性分化减少，最终导致肌肉质量下降[25]。
PTH也和肌肉生成相关，PTH过量可产生肌肉毒性，导致肌肉功能障碍，出现体质量下降[26]。Kir等[27]研究表明甲状旁腺激素相关蛋白（parathyroid hormone-related protein，PTHrP）的缺失是抵抗肌少症发展的关键因素之一。PTHrP浓度的升高可激活解偶联蛋白-1，诱导白色脂肪组织褐变。在褐变的过程中，PTH/PTHrP通过激活蛋白激酶A和泛素-蛋白酶体系统造成肌肉质量的损失。
维生素D是影响骨骼健康的关键因素之一，动物实验证实维生素D缺乏对免疫系统、肌肉、心血管系统均有恶性影响[28]。Wang等[29]研究证实，在维持性透析患者中，患肌少症的人群有更高的骨质丢失风险，适当摄入维生素D有助于减少患者骨质丢失及肌少症的发生和进展。
3.4 FGF23和Klotho蛋白在CKD-MBD及肌少症发生、发展中的作用
FGF23和Klotho蛋白可能与肌少症和CKD- MBD有关。FGF23由骨细胞、成骨细胞分泌，是一种调节维生素D代谢和磷酸盐稳态的重要激素[30]；FGF23过度表达或缺失均可造成肌肉、骨骼的损伤。FGF23-维生素D轴是影响肌肉代谢的重要途径：肥胖和肾功能减退均可刺激骨分泌FGF23，浓度过高的FGF23可导致肾脏的细胞色素P450 27B1下调，细胞色素P450 24A1上调，从而导致1，25-（OH）2D合成减少，对肌肉合成代谢产生不良影响[31]。FGF23还可通过诱导慢性炎症，造成肌肉、骨骼损伤：FGF23和炎症细胞可相互诱导表达，且FGF23和炎症细胞因子的产生和靶位点激活分布在多个组织中，这种恶性循环的表达增强，可造成包括骨骼和肌肉在内的多系统损害[32]。
Klotho蛋白具有抗衰老等多种功能，主要通过磷酸盐-FGF23-Klotho轴发挥作用[33]。Klotho蛋白主要表达于肾的远端肾小管上皮细胞；在肾脏中，Klotho蛋白作为FGF23的共同受体发挥促进尿中磷的排泄、维持磷酸盐稳态的重要作用[34]。动物实验表明FGF23和（或）Klotho蛋白缺乏与严重的骨骼肌萎缩密切相关[35]：Klotho正常FGF23缺乏小鼠的体质量较低且肌肉萎缩严重，出现过早衰老，寿命明显缩短；Klotho敲除小鼠在3周后表现出明显的生长迟缓和严重肌肉萎缩。但不是所有的Klotho蛋白都对肌肉起保护作用。β-Klotho是FGF21的共受体，在动物胎儿实验中β-Klotho通过抑制雷帕霉素信号传导通路减少肌肉发育，造成胎儿功能发育迟缓[36]。
4 治疗和管理策略
CKD-MBD合并肌少症的管理目标在于缓解症状、延缓病程进展、改善患者的生活质量。治疗需采用多学科、个性化的方法，综合运用药物、营养、运动和教育策略。
4.1 营养及运动
饮食限磷对控制血磷至关重要。制定膳食建议时需充分考虑食物中磷的来源，无机磷（主要存在于食品添加剂）的生物利用度为100%，动、植物蛋白中的磷生物利用度<60%，低磷饮食（男性摄入磷<1000mg/d，女性<800mg/d）有助于降低CKD 3期以上患者的血磷[2]。膳食策略的改变使CKD-MBD患者不必为限制血磷而减少蛋白质的摄入，可避免血浆白蛋白过低引起的肌肉合成障碍。
运动已被证实是肌少症非药物治疗最重要且有效的手段[37]：3个月以上的阻力运动可明显改善肌肉质量、功能，阻力运动可增强营养干预对肌少症的治疗效果。运动可促进骨骼健康，延缓CKD-MBD进展[38]。研究显示阻力运动、中等强度以上运动被证实可改善CKD大鼠骨质，增强骨密度[2，39]。一项针对血液透析患者的研究表明，运动可激活典型Wnt通路，下调RANKL，增加骨形成[40]；运动还可增加Klotho含量、减少FGF23，调节异常的骨源性因子释放；运动还可减少IL-6进一步影响骨健康。
4.2 药物治疗
目前没有特定的药物被批准用于治疗肌少症或CKD-MBD合并肌少症。考虑到维生素D可能是骨骼生成和肌肉功能表达的共同影响因子，对CKD患者补充维生素D是安全和经济有效的，可改善CKD患者的肌肉力量和功能，特别是对25（OH）D水平低于20ng/ml的患者[41]。维生素D是治疗CKD-MBD的经典用药，通过降低PTH水平发挥保护骨骼的作用[2]；PTH降低也可能减少对肌肉生成的抑制。大量研究证实维生素D与骨骼肌质量、功能密切相关[31-32，42-43]；维生素D缺乏可导致相关信号通路紊乱，引起肌无力症状[44]。过低的25（OH）D和肌少症的发病相关，在全人群范围内纠正低25（OH）D可能是一种减少肌少症发病的有效措施[45]。但一项系统回顾和Meta分析显示，补充维生素D对维生素D正常的老年人肌肉质量和力量无影响，甚至可能导致下肢肌肉功能潜在的有害影响[46]；提示可能有尚未发现的通路调节维生素D对肌肉的影响。
磷结合剂是CKD-MBD常用的治疗药物，血磷升高是CKD-MBD的始动因子，降低血磷有助于阻止CKD-MBD进展[2]。一项动物对照实验将老龄小鼠进行分组：一组以标准饮食喂养，一组以低磷饮食喂养，一组使用一种磷结合剂与标准饲料混合喂养，结果显示老龄小鼠在低磷饮食及使用磷结合剂后均出现肌肉质量、力量和功能的改善[42]。但遗憾的是目前仍无使用降磷药治疗肌少症的临床研究。
可溶性Klotho补充剂或诱导Klotho生成药物是近年来治疗CKD-MBD和心血管疾病的新方向。大量动物实验提示Klotho蛋白可有效减轻肾纤维化，减少血管和肾脏钙化，延长小鼠寿命[43]。目前仍缺少临床试验证实这两类药物在人体中的作用，因此有必要开展进一步临床研究，以确定增加Klotho是否是一种有效、安全的治疗方式。
4.3 充分透析
充分透析是CKD-MBD患者降磷治疗核心方案之一，同磷结合剂、低磷饮食并称“3D”治疗[2]。血液透析可降低FGF23及血磷，强化形式的血液透析（如长时间的夜间血液透析）比传统形式的血液透析可去除更多的磷和FGF23[47]。在CKD-MBD患者中降低血磷和FGF23可抑制肌肉的丢失，但目前尚无相关证据支持这一结论。
5 小结与展望
CKD-MBD和肌少症是两种CKD患者常见且相关的疾病，近年的研究促进新治疗策略的发展，为患者提供更多管理选择。但对其相互作用的研究仍处于起步阶段。未来的研究应继续探索CKD-MBD和肌少症之间的作用机制，特别是在分子和细胞水平上的联系。
CKD-MBD合并肌少症患者较单纯肌少症患者的治疗有更广阔的空间。在非CKD患者中不允许使用的药物和操作（如透析、使用磷结合剂、补充Klotho、补充维生素D等）均可用于CKD-MBD合并肌少症患者的治疗中，这些治疗方式可同时改善骨骼及肌肉健康，对两种疾病的治疗起到正向效果。未来应开展大规模临床试验，开发个体化治疗方案，以提高患者治疗效果和生活质量。
利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。
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（收稿日期：2024–05–13）
（修回日期：2024–09–13）
