骨质疏松症药物治疗的现状和研究进展

[摘要] 随着人口老龄化和生活方式的改变，骨质疏松症已成为全球性的健康问题，给患者和家庭带来沉重的负担。目前，药物治疗是治疗骨质疏松症的主要手段之一。本文总结当前治疗骨质疏松症的药物，包括传统药物如双膦酸盐类和甲状旁腺激素等及新型药物如骨形态发生蛋白和铁螯合剂等。尽管这些药物在一定程度上有利于骨质恢复，但也有其局限性。本文通过介绍这些药物的研究进展和现状，旨在为未来骨质疏松症治疗的研究提供参考。

[关键词] 骨质疏松症；药物治疗；研究；应用

[中图分类号] R274.9；R681 [文献标识码] A [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.27.028

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种全身性、代谢性骨骼疾病，患者常表现为疼痛、骨骼变形和易骨折等。OP老年患者常伴随心血管疾病、糖尿病和神经退行性疾病等。近年来，随着人口老龄化趋势的加剧，OP患者数量逐年增加，给公共卫生造成严重负担^[1]。2021年一项针对近20年OP流行病学趋势的Meta分析显示全球OP患病率约18.3%^[2]；OP患者超过2亿，发病率超过25%，位居常见病和多发病第6位；中国50岁以下人群OP发病率为15%～50%，60岁以上老年人为56%^[3]。随着医药卫生事业的发展，OP治疗方案包括药物治疗、针灸、传统体育锻炼和食疗等。在临床实践中，药物治疗仍是OP的主要治疗方式。本文探讨OP药物治疗的现状和研究进展，特别是新型药物的研究和应用，以期为未来的药物研究提供参考。

1 OP的传统药物治疗及现状

1.1 钙和维生素D

钙是骨骼的重要组成成分，可增加骨质的形成和维持骨骼的健康；维生素D是促进肠道对钙和磷吸收的重要物质，可调节钙和磷的代谢平衡，还可促进骨细胞的增生和分化及骨骼的形成^[4]。适当补充钙和维生素D可预防骨质疏松，特别是对老年人和营养摄入不足的人群，但要注意合理补充^[5]。研究发现，补充高剂量的维生素D和钙剂时可导致高钙尿症和高钙血症^[6]。因此，在补充钙和维生素D时应听从专业人员的指导并进行定期监测和评估。

1.2 双膦酸盐类

双膦酸盐是一类通过抑制骨吸收达到治疗骨质疏松效果的常用药物^[7]。药理学研究表明双膦酸盐类药物可与骨钙化的骨矿盐结合，抑制骨吸收细胞的活性，减少其在骨表面的活动，抑制骨质疏松的进程^[8]。此外，双膦酸盐类药物也被用于治疗恶性骨转移瘤，可减轻骨痛并降低病变进展风险^[9]。目前，双膦酸盐作为最常用的抗骨质疏松药物已发展至第3代：依替膦酸二钠、替鲁膦酸二钠、氯屈膦酸二钠为第1代；帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠为第2代；利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、唑来膦酸钠为第3代，且作用效果已扩大至初代的2万倍^[10]。但该类药物也存在一些潜在的不良反应，如胃肠道反应、关节痛、肌痛、颌骨坏死等^[11-12]。因此，治疗时应评估患者的骨质疏松程度，以便更好地权衡利弊，确保患者获得适宜的治疗方案。

1.3 甲状旁腺激素类

甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）是治疗OP的主要传统激素，PTH通过刺激成骨细胞的增殖和合成细胞外基质促进骨形成，并抑制骨破坏，增加骨量并改善骨小梁和皮质骨的结构^[13]。注射人工合成的PTH可增加骨密度（bone mineral density，BMD），降低骨折风险，特别适用于重度骨质疏松患者。常见的PTH制剂如特立帕肽可提高BMD，降低骨折的发生率。但特立帕肽剂量过高可带来全身不良反应，如强烈的骨吸收、高钙血症、心律失常等^[14]。此外，降钙素也是常用的治疗药物，包括依降钙素、鲑鱼降钙素和鳗鱼降钙素等，但在使用过程中可引发过敏反应、急性腹痛、心律失常和双下肢肌肉酸痛等不良反应^[15]。

2 OP的新型药物研究与应用

2.1 生物调节剂

2.1.1 骨形态发生蛋白骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）是一类可促进骨细胞增殖和分化的调节剂，BMP2可刺激骨矿化及间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）分化为成熟的成骨细胞^[16]。BMP在骨组织工程和骨折修复等领域有着广泛的研究和应用。临床上，BMP被用作骨移植替代物促进骨再生和治疗骨缺损。研究表明BMP2和BMP7具有骨诱导作用，可促进骨再生和重塑过程中的骨形成^[17]。但BMP也有其弊端，如增强骨吸收和截骨部位的骨溶解。体外研究发现不同浓度的BMP7对破骨细胞的影响并不相同^[18]。

2.1.2 整合素拮抗剂 整合素拮抗剂是作用于整合素受体的一类药物。它通过干扰整合素受体与骨细胞间的结合，抑制骨吸收细胞的活性，达到阻止骨质丢失和促进骨量增加的作用^[19]。早期研究中整合素拮抗剂多用于癌症、肠炎和血管疾病的治疗。自Murphy等^[20]发现整合素拮抗剂如L-000845704对绝经后骨质疏松妇女骨转换和BMD标志物具有重要影响后，整合素拮抗剂被研发用于治疗OP。目前一种名为地舒单抗的整合素拮抗剂已被批准用于OP治疗，其强大的抗骨吸收活性可显著增加BMD并降低骨折风险^[21]。研究表明地舒单抗可逐渐增加BMD，降低椎体骨折和非椎体骨折风险，且不增加感染、癌症或免疫原性的风险^[22]。但地舒单抗停药后易发生停药反应；Mcclung等^[23]研究发现使用地舒单抗治疗8年后腰椎BMD增加16.8%，但停药后的第1年BMD下降6.7%。

2.1.3 铁螯合剂 铁是人体必需的微量元素，但过量或缺乏均可导致人体器官出现异常^[24]。研究表明铁稳态与骨稳态密切相关，过量的铁可破坏骨吸收和骨形成的动态平衡，进而导致骨量减少^[25-26]。因此降低铁水平被认为是OP的潜在治疗方法。铁螯合剂是治疗机体内铁超负荷的常用药物，它通过促进机体内铁的排泄、清除血浆中的游离铁和减少组织中积累的铁使机体内的铁达到动态平衡^[24]。目前已批准临床使用的铁螯合剂有去铁酮、去铁胺和地拉罗司^[27]。Zhang等^[28]研究表明通过去铁胺降低铁水平可防止铁过载引起的骨质流失。然而，患者对该类药物的依从性较差导致心血管疾病、内分泌失调和死亡风险增加^[26]。

2.1.4 细胞因子疗法 细胞因子疗法通过注射肽类和蛋白质类物质促进骨细胞的生成或抑制其活力，增加BMD并降低骨折风险^[29]。这些肽类或蛋白质类物质往往参与细胞因子的骨代谢环节，如WP9QY和促炎细胞因子。WP9QY是一种肽，研究表明其结构与富含半胱氨酸的肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）受体I结构域相似，在骨髓培养物中添加WP9QY肽可同时抑制破骨细胞分化并刺激成骨细胞增殖^[30]；Lechner等^[31]研究发现促炎细胞因子是骨吸收的有效触发因素。如促炎细胞因子TNF-α和白细胞介素（interleukin，IL）-6活化可导致急性和慢性骨炎，加重OP症状。

2.2 雌激素类药物

雌激素类药物治疗OP有着长期且广泛的研究与应用，雌激素替代治疗（estrogen replacement therapy，ERT）是目前针对雌激素水平异常提出的一种较为有效的治疗方法，它可诱导破骨细胞的凋亡，抑制其分化，降低骨吸收作用^[32]。ERT早期在OP治疗方面效果显著，但长期使用存在增加心血管疾病和乳腺癌等风险^[33-34]。目前治疗OP的ERT有选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulator，SERM）。SERM通过在骨组织中模拟雌激素的作用，增加BMD，减少骨吸收，是一类以组织特异性方式作为雌激素受体激动剂或拮抗剂的药物。如雷洛昔芬在雌激素通路中具有双重激动和拮抗特性，是脊柱骨折高危患者的一线治疗药物^[35]。然而，使用SERM可出现潮热、肌肉痉挛、关节痛和感染等不良反应，严重者可导致深静脉血栓形成；且SERM不适用于肝肾功能不全的患者^[36]。

2.3 基于骨代谢信号通路的研究与应用

骨代谢信号通路作为调控BMD和骨代谢平衡的重要因素，在骨疾病、骨生物学及治疗中扮演关键角色。OP是多因素作用的结果，全基因组关联分析鉴定的结果可解释人类20%的BMD差异^[37-38]。目前骨代谢信号通路主要有典型Wnt/β-连环蛋29f1fc03ff3fcc45b28461f625e91884白信号通路和骨保护素/核因子-κB受体活化因子/核因子受体活化因子配体（osteoprotegerin/ receptor activator of nuclear factor kappa B/receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand，OPG/ RANK/RANKL）信号通路，这2条通路的研究催生了RANKL抑制剂和Wnt信号通路调节剂。研究表明RANKL抑制剂通过抑制RANKL/RANK信号通路活性降低骨折风险^[39]。相关药物有罗莫珠单抗和RANK-Fc融合蛋白。罗莫珠单抗主要用于治疗骨折风险高的绝经后OP妇女，特别是对有多种危险因素或其他疗法无效或不耐受的患者^[40]；RANK-Fc融合蛋白可有效控制骨髓瘤相关的骨破坏，并阻断骨髓瘤诱导的破骨细胞生成^[41-42]。近年来，对骨质代谢和骨骼发育发挥关键作用的Wnt信号通路调节剂备受关注^[43]。研究发现Wnt信号通路具有形成软骨、分化成骨和促进破骨细胞形成的作用^[44]。目前一些Wnt信号通路调节剂已进入临床试验阶段并取得一定疗效，包括硬化蛋白对骨稳态的调节作用及一些小分子化合物抑制剂的研究，如氯化锂和Dickkopf相关蛋白1^[45-47]。

2.4 中医药的研究与应用

中医药防治OP具有独特的优势。《中医药防治原发性骨质疏松症专家共识（2020）》^[48]将OP分为6个证型；常用的中药包括骨碎补、黄精、淫羊藿等。中医认为上述药物可补肾益骨、增加BMD并通过调理阴阳、益气生血、强健肝肾等改善OP，促进骨骼健康^[49]。目前一些中药已被研发成中药制剂更方便临床应用，如黄芪制剂。吴琪等^[50]Meta分析证实，使用含黄芪中药制剂可提高OP治疗的有效率。此外，一些中药提取物也被研发，如补骨脂素、柚皮苷等；研究表明补骨脂素可通过调节骨细胞分化发挥强大的抗骨质疏松作用^[51]；柚皮苷可有效减少破骨细胞的生成，并诱导成骨细胞分化^[52]。但补骨脂素可导致肝肾损伤及胚胎毒性，柚皮苷尚未获批用于临床治疗^[51-52]。

2.5 其他药物

在OP的治疗中，还有一些其他类型的药物，包括类固醇类药物和重组人骨形成素（recombinant human bone morphogenetic protein，rhBMP）。类固醇类药物如骨化醇、胆钙化醇等均是通过补充维生素D的形式增加骨细胞的活性促进骨骼形成^[53]；rhBMP如重组人碱性成纤维细胞生长因子（recombinant human FGF-2，rhFGF2）和一些重组人骨形成素蛋白则通过诱导成骨细胞生成促进骨细胞的增殖和分化。Poudel等^[54]发现局部补充植物来源的rhFGF2蛋白可增强临界大小颅骨缺损的骨形成；rhBMP2诱导的牙囊细胞比肺泡骨髓间充质干细胞表现出更大的成骨分化潜力^[55]。然而，类固醇类药物有剂量依赖性，长期使用可产生耐受性，增加患者的用药风险^[56]；Wijaya等^[57]Meta分析显示在脊柱手术中暴露rhBMP可增加患癌风险。

3 非药物治疗

非药物治疗包括生活方式的干预和物理治疗，必要时可手术治疗。如OP患者伴病理性骨折时，椎体成形术不失为一种有效的治疗方法，可减轻患者的疼痛症状，提高生活质量。生活方式干预的重点在于避免过度摄入咖啡因、酒精、烟草等有害物质，减少对骨密度的不良影响^[58]。此外，适度增加体力活动，尤其是抗阻力训练和传统武术有助于提高骨密度。物理治疗如针灸、电刺激、超声波、磁疗等均可刺激骨组织的生长和修复^[59-60]。高频电疗通过扩张局部血管，加速血液循环，增加局部组织的血氧供应，减少致痛性物质的产生；磁疗是在体外经络穴位或病变部位施以一定强度的磁场，通过影响体内生物磁场调节器官功能，提高BMD^[61]。

4 小结与展望

目前，双膦酸盐类和地舒单抗等靶向骨再吸收药物与特立帕肽、罗莫珠单抗等促进骨生成的药物已获批使用，但新型药物在治疗OP的临床应用中仍面临诸多问题和限制。为寻求更高效、更安全便捷的治疗方案，研究者将目光投向干细胞技术、基因工程等新兴领域，开发出药物组合疗法。通过组合作用机制不同的药物，有望获得比单独药物治疗更为显著的疗效。基因治疗也备受关注，它可通过修复骨细胞中的缺陷基因改善骨生成。

综上，治疗OP的新型药物前景广阔。尽管目前新型药物的研发面临一些难题，但通过针对疾病机制的深入研究和个性化治疗策略的开展，未来有望为患者提供更安全、有效和全面的治疗选择。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2024–04–15）

（修回日期：2024–09–12）