甲状腺功能减退症影响各系统的机制研究进展
2024-11-02官衡刘昉
[摘要] 甲状腺是人体内最大的内分泌腺，通过促甲状腺激素受体（thyrotropin receptor，TSHR）接受腺垂体分泌的促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）调节并分泌甲状腺激素（thyroid hormone，TH）发挥生理作用。甲状腺功能减退症（hypothyroidism，HT）简称甲减，是由各种病因导致的低甲状腺激素血症或甲状腺激素抵抗而引起的全身性低代谢综合征。因TH几乎作用于人体所有细胞，对生长、神经元发育、生殖和能量代谢的调节及正常生理活动的维持至关重要，所以当机体TH含量减少时可产生较为广泛的影响，长期缺少TH往往会出现多系统受累症状。此外，TSH不仅对甲状腺，还对其他器官有影响，故讨论HT或亚临床性HT对某一器官的影响时需考虑机体高TSH水平。HT在中国较为多见，对人们的身心健康影响较大，此病的发生、发展严重增加家庭和社会的负担。本文对HT影响各系统器官的机制作一综述，旨在为疾病的研究与治疗提供新方向。
[关键词] 甲状腺功能减退症；甲状腺激素；促甲状腺激素；器官影响
[中图分类号] R581 [文献标识码] A [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.27.023
甲状腺功能减退症（hypothyroidism，HT）是由自身免疫性疾病、药物、手术等各种原因造成的甲状腺激素（thyroid hormone，TH）分泌过少或利用障碍而导致的全身性低代谢综合征。目前中国的HT患病率有所上升，这可能与生活方式改变及人口老龄化有关。HT发病隐匿，病程较长，主要症状以代谢率减低和交感神经兴奋性下降为主。典型患者有畏寒、乏力、手足肿胀感、嗜睡、记忆力减退、关节疼痛、体质量增加、女性月经紊乱及不孕等症状。随病程的延长及病情的加重，以上症状有所加重，更严重者可造成系统器官器质性病变。因此，对HT及其并发症的研究具有重要意义。
1HT对各系统的影响及机制
1.1HT与心血管系统
HT患者可出现心搏出量减少、心动过缓等症状，最终可导致心肌萎缩[1]。肌质网/内质网Ca2+ATP酶2a（sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca2+ATPase 2a，Serca2a）作为一种重要的钙转运蛋白，负责将钙重摄取到肌质网/内质网中，成为影响心脏舒张功能的决定因素。TH相对缺乏时可导致心肌细胞编码Serca2a的基因表达下降，Serca2a蛋白水平降低，钙摄取减少，最终导致舒张功能受损，随后心肌细胞的钙离子循环和收缩力也发生异常变化，导致收缩功能下降[2-4]；此外，Serca2a的活性还可被升高的促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）抑制，其抑制效应通过TSH与心肌细胞促甲状腺激素受体（thyrotropin receptor，TSHR）的结合增加而产生[5]。与Serca2a功能相反，兰尼碱受体（ryanodine receptor2，Ryr2）是肌质网中最重要的Ca2+释放通道，在收缩期发挥至关重要的作用。研究表明血清TSH可下调亚临床性甲状腺功能减退症（subclinical hypothyroidism，SCH）大鼠心肌细胞中Serca2a和Ryr2的mRNA和蛋白表达量，且这种下调与TSH呈浓度依赖关系[6]。由此可见较高的血清TSH浓度可通过影响Serca2a和Ryr2活性导致更严重的心肌收缩和舒张功能障碍。Zhang等[7]研究显示TSH在心肌细胞上靶向与TSHR结合，并通过miR-1a下调超极化激活环核苷酸门控通道的表达，进而调控心功能，引发心室肌萎缩和心脏收缩功能障碍。至于HT中出现的心肌萎缩还需进一步深入研究。
除心脏器质性改变和收缩、舒张功能障碍外，心率及节律同样有所改变。已证实HT和甲状腺功能亢进症都可增加心房颤动的易感性，表明正常TH水平是防止心律失常和心房颤动所必需的[8]。在动物模型中，HT与心脏电功能障碍有关，部分原因是晚期钠电流增加，心律失常的易感性增强[9]。原发性HT患者心率降低，而在中枢性HT中影响不明显，提示TSH与心率降低有关，深入研究结果证实，TSH对复极化K+电流的抑制是大多数电重构的基础，通过心脏TSH受体/蛋白激酶A通路的激活造成心脏电重构和心律失常[10]。
研究证实HT可增加动脉粥样硬化发生概率，肝脂质代谢紊乱造成高血脂，是动脉粥样硬化发生的危险因素之一[11]。TH降低时肝细胞中低密度脂蛋白受体相关蛋白1的表达下降，影响脂质谱，循环残粒脂蛋白清除减少，促进动脉粥样硬化的发生[12]。TSH可激活巨噬细胞中的丝裂原活化蛋白激酶和核因子κB通路，增加炎性细胞因子的产生及其对单核细胞的募集，加重动脉粥样硬化[13]。研究显示转化生长因子激酶1在巨噬细胞中的活性增加，抑制其下游单磷酸腺苷激活的蛋白激酶和UNC-51样激酶1，最终间接加速动脉粥样硬化的进展[14]。在HT动物模型中还发现，血管平滑肌细胞凋亡对动脉粥样硬化的早期发展有作用，具体机制有待深入研究[15]。
1.2HT与消化系统
消化系统中的肝脏与甲状腺在健康和疾病中存在复杂的关系，肝脏在TH的活化和失活、运输和代谢中发挥重要的生理作用，反之TH也影响肝细胞的活性和肝脏代谢[16]。近年来HT引起非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的机制研究较受关注。NAFLD的特点是肝脏内脂肪含量超过5%，但堆积的脂肪并非由过量饮酒或长期服用某些特定药物等继发性因素所引发[17]。HT诱导的NAFLD涉及多种肝内外机制，这些机制共同导致三酰甘油在肝脏中积聚；HT还可诱发高胆固醇血症，胆固醇增加被认为是促进NAFLD发生的因素之一。研究发现胆固醇对HT诱导的NAFLD发病机制无作用[18]；但另一项研究显示HT通过促进胆固醇生物合成诱导胆固醇胆结石形成[19]。
HT除和肝脏关系密切，还影响胰腺的生理功能。研究表明HT对胰腺外分泌腺泡细胞的形态和功能产生负面影响，降低胰腺提取物中的淀粉酶和脂肪酶水平，这些改变可能与胰蛋白酶水平升高有关，补充TH可恢复腺泡细胞的形态和功能[20]。
1.3HT与运动系统
婴幼儿期的HT可导致呆小症，“小”是指对骨骼发育的影响。TH受体（thyroidhormone receptor，THR）主要分为TRα1和TRβ1，TH分别通过TRα1和TRβ1控制增殖中的未成熟软骨细胞向成熟的肥厚软骨细胞转运，后成为骨骺上的成骨细胞[21]。HT导致此作用机制减少而影响骨骼的发育。患有甲状腺功能障碍的个体可经历骨质流失和低骨密度，且有骨质疏松症甚至骨折的风险，当甲状腺功能状态恢复正常后骨密度可恢复[22]。正常的甲状腺功能对骨骼正常发育和功能维持至关重要。
虽然甲状腺功能减退性肌病的发病机制尚不完全清楚，但提出的机制包括糖原分解和氧化代谢改变、收缩蛋白表达改变和神经介导的损伤，这些机制可导致罕见的肌肉表现，如横纹肌溶解、急性骨筋膜室综合征等[23]。对骨骼肌TRα1显性失活突变基因小鼠的研究发现骨骼肌细胞的自噬水平、线粒体周转、脂肪酸使用和三羧酸循环通量减少，肌纤维表型发生改变，导致大多数明显的HT患者出现肌肉僵硬、肌痛、痉挛、易疲劳等症状[24]。
1.4HT与女性生殖系统
TH对维持生殖功能至关重要，TH的支持失调可损害卵泡发育。研究发现HT大鼠的卵巢质量低于对照大鼠，机制研究发现TH失调可降低卵巢细胞中羊毛甾醇14α-脱甲基酶（sterol 14α-demethylase，CYP51）和卵泡刺激素受体的表达[25]。CYP51是甾醇和类固醇生物合成的关键酶，参与卵泡发育和卵母细胞成熟，受卵泡刺激素调控[26]。伴随卵泡刺激素受体表达的下调和血清卵泡刺激素浓度的降低，CYP51表达水平进一步降低，从而进一步加深对卵巢细胞发育的负面影响[25]。研究表明成年雌性大鼠慢性HT的诱导可对卵泡储备和不断增长的卵泡产生负面影响，这可能影响生育能力[27]。
除影响卵巢功能外，HT还对子宫有负面影响，具体体现在子宫血管内皮生长因子、孕激素受体、雌激素受体和THR及腹脂蛋白表达的变化；且脂质含量和氧化状态的改变促进子宫增生和炎症[28]。子宫容受期是子宫接受胚胎植入的时期，HT通过降低雌二醇水平及减少子宫容受因子同源盒A10和骨桥蛋白的表达损害子宫容受性，此过程还涉及前列腺素信号通路，导致子宫容受性降低，进而影响受精和着床，更甚者出现流产和妊娠后期并发症[29]。综上，HT可影响女性生殖器官的生理状态，甚至严重影响女性的生育能力。
1.5HT与男性生殖系统
虽然HT对女性性腺功能的影响已得到证实，但其对男性生殖系统的影响却因症状不突出被忽略。Sarkar等[30]提出新生小鼠的HT通过增加青春期前小鼠的氧化应激改变睾丸内葡萄糖稳态，影响生殖细胞的存活和增殖，进而影响生殖功能。另一项针对成年大鼠的研究显示HT可导致睾丸功能障碍，其可能的分子机制是雌激素受体和G蛋白偶联受体30表达的改变，细胞外信号调节激酶和磷酸肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路及细胞周期蛋白D1的抑制诱导线粒体介导的细胞凋亡途径，最终诱导睾丸细胞凋亡[31]；但该过程中涉及的分子机制需进一步验证。综上，HT对无论性功能是否成熟的雄性生殖系统均有负面影响。
1.6HT与神经系统
HT可导致呆小症，“呆”是指神经系统功能障碍。大脑发育的“关键时期”可见轴突和树突增殖、突触形成、胶质生成和髓鞘形成等。Liu等[32]首次证明在正常大脑发育的“关键时期”，TH水平降低可抑制皮质神经元内全长型塌陷反应调节蛋白2B（collapsin response mediator protein-2B，CRMP2B）和肌动蛋白相关蛋白2/3复合物第5亚单位（actinrelatedprotein2/3complex5，ARPC5）的表达，并促进CRMP2B短亚型的核转化，CRMP2B和ARPC5的水平变化可通过诱导神经突生长抑制和细胞骨架蛋白解体参与HT介导的中央神经系统损伤。
研究显示幼胎大鼠和新生大鼠缺乏TH可对海马产生有害影响，TH在维持正常的海马自噬机制中发挥至关重要的作用，可通过白细胞介素激活破坏自噬，最终导致海马神经元损伤、学习记忆障碍和认知缺陷[33]。研究者在丙基硫氧嘧啶诱导的成年大鼠HT模型中发现海马突触可塑性降低，引发认知能力下降[34]。还有研究显示内质网应激可能是导致HT海马神经元死亡的主要机制[35]。HT导致神经系统功能障碍的机制较为复杂，仍需更深入的研究。
1.7HT与内分泌系统
胎儿下丘脑-垂体-肾上腺轴在控制分娩和器官系统成熟中发挥关键作用。Camm等[36]发现胎羊在TH缺乏时导致循环促肾上腺皮质激素浓度、肾上腺皮质束状带体积、类固醇生成酶mRNA水平和血浆皮质醇浓度降低，从而影响胎羊成熟和分娩时间。根据对甲状腺功能亢进和HT动物模型的肾上腺观察发现参与儿茶酚胺合成的基因表达出现下调和上调，表明TH与肾上腺髓质存在相互作用，研究表明先天性甲状腺功能亢进症或HT可改变肾上腺皮质发育及其类固醇生成活性，并对髓质基因表达产生至关重要的影响。另外发现甲状腺功能亢进小鼠的肾上腺质量增加，而HT小鼠的肾上腺质量降低[37]。
一项队列研究表明HT是糖尿病的危险因素[38]；而SCH也可增加血糖水平正常者的胰岛素抵抗水平，且TH敏感性降低与患糖尿病的风险相关[39]。有报道称，主要涉及内质网应激1型跨膜蛋白激酶α （endoplasmic reticulum stress type 1 transmembrane protein kinase α，IRE1α）/X盒结合蛋白1 （X-box binding protein 1，XBP-1）通路的内质网应激可能在SCH期间诱导葡萄糖代谢异常和胰岛素抵抗中发挥关键作用[38]。内质网应激启动后，结合免疫球蛋白从应激传感器IRE1α上解离，导致其通过反式自磷酸化激活，催化细胞质中XBP-1的切除，形成XBP-1的激活模式，从而触发未折叠蛋白反应。激活的IRE1α可刺激应激活化蛋白激酶和胰岛素受体底物1的磷酸化，进而抑制胰岛素作用，导致胰岛素抵抗[40]。HT除致胰岛素抵抗外，还可造成胰岛素分泌缺陷，对HT状态下大鼠离体胰岛的研究发现胰岛素分泌减少，可能由葡萄糖转运蛋白2和葡萄糖激酶功能水平下降所致[41]。一项对大鼠胰岛素分泌减少的研究发现另一可能原因为过度氧化应激和抗氧化防御系统恶化，导致β细胞质量和胰岛素生物合成减少，并改变胰岛素分泌途径中一些关键物质（包括葡萄糖激酶）的功能[42]。从机制方面讲HT不仅可引发1型糖尿病也可引发2型糖尿病，所以仍需进一步研究防治HT导致的糖尿病。
2 小结与展望
近年来，中国的HT患病率呈上升趋势，无论是自身免疫性疾病还是甲状腺手术等因素所致，均需终身治疗。替代治疗是其主要且简单有效的治疗方式，可起到维持正常生理活动的作用。但不能完全消除并发症，甚至可造成某些器官不可逆损伤；HT对机体各系统的主要器官组织细胞有不同的影响，且影响的原因和机制各不相同，还有很多机制尚未被阐明，如HT或SCH导致心肌萎缩的机制。因此，HT对人体的负面影响机制仍需进一步研究。
利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。
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（收稿日期：2024–04–23）
（修回日期：2024–09–11）
