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抑郁症患者外周血中miR-15b、miR-503表达水平及其与认知功能的关系

2024-11-02何为民蒋晓锋沈群弟陈莹

中国现代医生 2024年27期

[摘要] 目的探讨抑郁症患者外周血中微小RNA(microRNA,miR)-15b、miR-503表达水平及其与认知功能的关系。方法选取2023年1月至2024年6月绍兴市第七人民医院收治并确诊的103例抑郁症患者作为研究组,另选取同期94名健康体检者作为对照组。采用蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)评估抑郁症患者的认知功能,并分为认知功能正常组(=68)和认知功能障碍组(=35)。采用Pearson法分析miR-15b、miR-503表达水平与认知功能的相关性;受试者操作特征曲线(receiver operatingcharacteristiccurve,ROC曲线)分析miR-15b、miR-503水平对抑郁症患者认知功能障碍的诊断价值。结果研究组患者外周血中miR-15b、miR-503水平均低于对照组(<0.05);认知功能障碍组患者外周血中miR-15b、miR-503水平均低于认知功能正常组(<0.05);认知功能正常组患者的MoCA、简易精神状态检查量表评分高于认知功能障碍组(<0.05);Pearson分析结果显示,抑郁症患者外周血中miR-15b、miR-503水平与MoCA评分呈显著正相关(=0.635、0.668,<0.05);miR-15b单独诊断抑郁症患者认知功能障碍的曲线下面积(area under the curve,AUC)为0.836(95%:0.750~0.902),敏感度、特异性分别为77.14%、89.71%;miR-503单独诊断抑郁症患者认知功能障碍的AUC为0.892(95%:0.816~0.945),敏感度、特异性分别为80.00%、88.24%;miR-15b和miR-503联合诊断的AUC显著大于miR-15b、miR-503单独诊断。结论miR-15b、miR-503在抑郁症患者中表达降低,二者对抑郁症患者认知功能障碍的诊断价值较高。

[关键词] 微小RNA-15b;微小RNA-503;抑郁症;认知功能

[中图分类号] R749 [文献标识码] A [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.27.009

Expression of miR-15b and miR-503 in peripheral blood and their relationship with cognitive function in patients with depression

DepartmentofPsychiatry,Shaoxing SeventhPeople’sHospital, Shaoxing 312000,Zhejiang,China

[Abstract]ObjectiveTo investigate the expression of microRNA(miR)-15band miR-503 in peripheral blood in patients with depression and their relationship with cognitive function. MethodsA total of 103 patients with depression admitted and diagnosed inShaoxing SeventhPeople’sHospitalfrom January 2023 to June 2024 were set asstudy group, and 94healthyparticipants were selected ascontrol group. The cognitive function of patients with depression was evaluated byMontreal cognitive assessment(MoCA),andthe patientsin study group weredivided into normal cognitive function group (=68) andcognitive dysfunction group (=35). Pearson method was used to analyze the correlation between the expression level of miR-15b, miR-503 and cognitive function;Thediagnostic value of miR-15b and miR-503for cognitive dysfunction in patients with depression was analyzed by using receiver operatingcharacteristic(ROC) curve.ResultsmiR-15b and miR-503 in the peripheral blood ofstudy group were lower than those ofcontrol group (<0.05),miR-15b and miR-503 in the peripheral blood ofcognitive dysfunction group were lower than thoseofnormal cognitive function group(<0.05),the scores of MoCA and mini-mental state examination in normal cognitive function group were higher than those in cognitive dysfunction group (<0.05); The results of Pearson analysis showed that the levels of miR-15b and miR-503 in peripheral blood of patients with depression were significantly positively correlated with MoCA scores (=0.635, 0.668, <0.05); Thearea under the curve(AUC)of miR-15b level alone in diagnosing cognitive dysfunction in patients with depression was 0.836 (95%:0.750-0.902), the sensitivity and specificity were 77.14% and 89.71% respectively; The AUC of miR-503 level alone in diagnosing cognitive dysfunction in patients with depression was 0.892 (95%: 0.816-0.945), the sensitivity and specificity were 80.00% and 88.24% respectively;The AUC for the combined diagnosis ofmiR-15band miR-503 was significantly greater than the AUC for miR-15b and miR-503 alone.ConclusionThe expression of miR-15b and miR-503 is decreased in patients with depression, and they are of high diagnostic value for cognitive dysfunction in patients with depression.

[Key words]microRNA-15b; microRNA-503;Depression;Cognitive function

抑郁症是临床中较为常见的精神疾病,随着生活压力的增加,抑郁症发病率逐渐升高,尤其是在女性群体中的发病率升高更显著[1-2]。抑郁症临床表现为情绪低落、反应迟钝、意志活动减弱、睡眠障碍及具有一定的自杀观念和行为,发展到后期极易导致患者自杀[3-4]。认知功能障碍作为抑郁症常见的并发症,可损伤患者的执行力、意志力和注意力等,进一步加重抑郁症的恶性发展[5]。目前关于抑郁症的发生机制尚未完全明确。近年来,相关医学研究发现微小RNA(microRNA,miRNA)在细胞的增殖、分化及凋亡等方面发挥重要作用,miRNA转录后可有效调控神经元突触的可塑性及免疫功能,其异常表达通常与神经系统疾病的发生、发展存在一定关联[6-7]。方可[8]研究发现miR-503-3p可通过调控小鼠脑源性神经营养因子/酪氨酸激酶受体信号通路中相关蛋白的表达参与抑郁症的发生,推测miR-503可能也与抑郁症发生有关。另有研究显示miR-15b高表达时,脑部血管生成受限、脑部供氧不足,导致神经功能受影响[9]。本研究通过探讨抑郁症患者外周血中miR-15b和miR-503表达水平及其与认知功能的相关性,以期为抑郁症的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1&nbsp;研究对象

选取2023年1月至2024年6月绍兴市第七人民医院收治并确诊的103例抑郁症患者作为研究组。其中男41例,女62例,年龄(39.25±7.86)岁,病程(14.47±3.83)个月。纳入标准:①符合抑郁症的诊断标准[10],且汉密尔顿抑郁量表[11]24项评分≥8分;②首次病发;③初中及以上学历;④患者及其家属均知情同意;⑤临床资料完整;CwWOVmtWb3U6ZCatiGZua2CImJ/CMvS53cJUGmJ8ueA=⑥近6个月内未接受抗抑郁药物治疗。排除标准:①妊娠或哺乳期患者;②存在视觉、听觉障碍者;③伴有恶性肿瘤者;④合并精神分裂、强迫症等精神疾病者;⑤中途放弃治疗或拒不配合者;⑥严重传染性疾病者。选取同期94名健康体检者作为对照组,其中男38名,女56名,年龄(41.39±9.37)岁。两组纳入者的一般资料比较,差异无统计学意义(>0.05),具有可比性。本研究经绍兴市第七人民医院医学伦理委员会审批通过(伦理审批号:2023-009-01)。

1.2 方法

1.2.1 外周血中miR-15b和miR-503水平检测纳入者入院当日清晨空腹状态下抽取外周静脉血3 ml置于含乙二胺四乙酸抗凝剂的试管中,离心后将上清液保存于–80℃环境中。采用TRIzol试剂提取血清总RNA;采用Taqman miRNA反转录试剂盒[赛默飞世尔科技(中国)有限公司,货号:4366597]将总RNA反转录为cDNA,以cDNA为模板使用实时荧光定量PCR仪(上海伯杰医疗科技股份有限公司,型号:MA6000)进行扩增反应。采用2-∆∆CT法计算,以U6为内参,计算miR-15b和miR-503表达水平,每个样本重复3次。miR-15b、miR-503及内参的引物序列见表1。

1.2.2认知功能评估 ①蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)包括语言(3分)、命名(3分)、定向(3分)、注意(6分)、执行功能(5分)、抽象(2分)、记忆(3分)、延迟回忆(5分)8个维度,总分30分,≥26分为认知功能正常。教育年限≤12年(高中)者总分加1分进行校正。②简易精神状态检查量表(mini-mental state examination,MMSE)[12]包括时间定向力(5分)、即刻回忆(3分)、地点定向力(5分)、阅读(1分)、写作(1分)、画画(1分)、注意力与计算能力(5分)、回忆刚才3个词(3分)、命名(2分)、语言重复(1分)、理解力(3分)11个项目,总分30分,分数越低表示认知功能越差。

1.3 统计学方法

采用SPSS 24.0统计学软件对数据进行处理分析。计数资料以例数(百分率)[(%)]表示,比较采用2检验,计量资料以均数±标准差(x±s)表示,比较采用检验。Pearson法分析miR-15b、miR-503表达水平与MoCA评分的相关性;受试者操作特征曲线(receiver operatingcharacteristiccurve,ROC曲线)分析miR-15b、miR-503对抑郁症患者认知功能障碍的诊断价值。<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1纳入者外周血中miR-15b和miR-503表达水平比较

研究组患者外周血中miR-15b和miR-503表达水平均低于对照组(<0.05),见表2。

2.2 认知功能正常组和认知功能障碍组患者的基本资料比较

将研究组患者根据MoCA评分分为认知功能正常组和认知功能障碍组,两组患者的性别、年龄、病程、文化程度比较,差异无统计学意义(>0.05),见表3。

2.3 认知功能正常组和认知功能障碍组患者外周血中miR-15b、miR-503水平及MoCA、MMSE评分比较

认知功能障碍组患者外周血中miR-15b、miR-503水平及MoCA、MMSE评分均低于认知功能正常组(<0.05),见表4。

2.4 抑郁症患者外周血中miR-15b、miR-503水平与MoCA评分相关性分析

Pearson分析结果显示,抑郁症患者外周血中的miR-15b、miR-503水平与MoCA评分均呈正相关(=0.635、0.668,<0.05),见图1、图2。

2.5 miR-15b和miR-503水平对抑郁症患者认知功能障碍的诊断价值

miR-15b和miR-503单独诊断抑郁症患者认知功能障碍的曲线下面积(area under the curve,AUC)分别为0.836和0.892,敏感度分别为77.14%、80.00%;miR-15b和miR-503联合诊断的敏感度为91.43%,特异性为86.76%,AUC为0.933,显著高于miR-15b(=2.665,=0.008)和miR-503(=2.002,=0.041)单独诊断的AUC,见表5。

3 讨论

抑郁症发病群体较为广泛,从青少年到中老年人均可发病。目前,对抑郁症的治疗主要是药物治疗辅以心理治疗[13-14];虽然抑郁症的治愈率较高,但人们对抑郁症认知不足,接受治疗率较低,复发率也较高,导致部分抑郁症患者发展到极其严重的程度,认知功能发生障碍[15-16]。因此,寻找与抑郁症相关的基因对及时发现和治疗抑郁症意义重大,对评估抑郁症患者认知功能也有一定帮助。

人miR-15b和miR-503基因分别位于染色体3q25.33和Xq26.3,两者通过与其靶基因3'端非编码区结合调控靶基因的表达影响疾病的发生和进展。既往对miR-15b和miR-503的报道主要集中于癌症,在神经类疾病中的研究较少。谷爱玲等[17]研究表明唾液中miR-15b水平与口腔鳞癌预后密切相关;Pan等[18]研究显示低水平miR-503促进宫颈癌的进展。随着认识的不断深入,miR-15b和miR-503的疾病研究范围不断扩大,二者是许多疾病的分子标志物。陈明浩等[19]研究发现miR-15b在老年骨质疏松性椎体骨折患者中低表达,且具有一定诊断价值;秦洋等[20]研究表明miR-503可作为糖尿病肾病患者预后的潜在评估指标。本研究分析miR-15b和miR-503在抑郁症患者和健康人群中的表达情况,结果显示抑郁症患者外周血中miR-15b和miR-503水平较健康者明显下降,提示miR-15b和miR-503可能参与抑郁症的发生过程。同源性磷酸酶-张力蛋白(phosphatase-tensin homolog,PTEN)基因在抑郁症中发挥重要作用。PTEN是miR-15b的靶基因之一,结合已有研究推测,miR-15b通过调控PTEN等其他靶基因调控神经元死亡,从而参与抑郁症的发生[21];认知功能障碍组患者外周血中miR-15b和miR-503水平低于认知功能正常组,提示miR-15b和miR-503可能影响抑郁症患者的认知功能,低水平miR-15b和miR-503不利于抑郁症患者认知功能的维持,认知障碍风险较高。采用Pearson法分析外周血中miR-15b、miR-503水平与MoCA评分的相关性发现,miR-15b和miR-503表达水平越高MoCA评分越高,再次证实miR-15b和miR-503与抑郁症患者认知功能有相关性。PTEN对神经元突触结构稳定性也发挥作用,已有研究表明miR-15b通过调控PTEN介导神经元突触结构稳定性,miR-503可通过调控核因子-κB/脑源性神经营养因子通路影响神经元凋亡和神经炎症,进而影响抑郁症的发生及认知功能[22]。抑郁症患者发生认知功能障碍的因素较多,机制较复杂,可能与机体炎症反应和免疫紊乱有关,有待后续深入研究[23]

本研究采用ROC曲线分析miR-15b和miR-503对抑郁症患者认知功能障碍的诊断价值,miR-15b单独诊断抑郁症患者认知功能障碍的AUC为0.836,敏感度、特异性分别为77.14%、89.71%,最佳截断值为0.52,提示miR-15b<0.52时,抑郁症患者认知功能障碍的可能性较大;miR-503单独诊断抑郁症患者认知功能障碍的AUC为0.892,敏感度、特异性分别为80.00%、88.24%,最佳截断值为0.34,提示miR-503<0.34时,抑郁症患者可能发生认知功能障碍。黄瑛等[24]分析发现miR-15a单独诊断女性精神分裂症患者的AUC为0.881,且与其认知功能密切相关。本研究中miR-15b和miR-503联合诊断抑郁症患者认知功能障碍的敏感度、特异性分别为91.43%、86.76%,AUC为0.933;二者联合诊断的AUC大于其单独诊断,提示联合检测对评估抑郁症患者发生认知功能障碍的诊断价值更高。

综上,抑郁症患者外周血中miR-15b和miR-503表达水平降低,二者联合检测对抑郁症患者认知功能障碍的诊断价值较高。本研究具有一定局限性,如样本量较小可能影响诊断价值的敏感度,且miR-15b和miR-503在抑郁症中的具体作用机制尚不明确,后续仍需进一步研究。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。

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(收稿日期:2024–07–11)

(修回日期:2024–09–19)

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