PET/CT在淋巴瘤异质性评估中的价值

摘要：淋巴瘤是一种以淋巴细胞为主要来源的高度异质性肿瘤。18F-FDG PET/CT通过对肿瘤细胞状态和肿瘤微环境变化的异质性FDG摄取进行评估，被广泛用于嗜FDG淋巴瘤分期、再分期及治疗反应评估。但常规PET参数在全面评估肿瘤异质性方面存在不足。本文总结PET/CT在淋巴瘤诊断、分期、治疗及预后评估中的作用，并探讨PET/CT未来发展方向，包括新PET参数的探索、新试剂的开发和人工智能的融合，这些领域在淋巴瘤检测、异质性量化、鉴别、中期疗效评估和预测预后等方面取得了重大突破。

关键词：淋巴瘤；18F-FDG PET/CT；肿瘤异质性

Value of PET/CT in the evaluation of lymphoma heterogeneity

ZHAN Huaying1， LI Weilong2， YU Lishuo1， LIU Zhixiang3

1School of Medical imaging， Weifang Medical University， Weifang 261000， China; 2Department of Nuclear Medicine， Yantai Yuhuangding Hospital， Yantai 264000， China; 3Department of Nuclear Medicine， the Affiliated Hospital of Weifang Medical University， Weifang 261000， China

Abstract： Lymphoma， a highly heterogeneous tumor primarily derived from lymphocytes， can be effectively staged， restaged， and assessed for treatment response using 18F-FDG PET/CT. This imaging technique evaluates the heterogeneous FDG uptake in tumor cells and changes in the tumor microenvironment. However， conventional PET parameters alone are insufficient for a comprehensive assessment of tumor heterogeneity. This article provides an overview of the role of PET/CT in diagnosing， staging， treating， and assessing the prognosis of lymphoma. Furthermore， it explores the future development direction of PET/CT， including the investigation of new PET parameters， the development of novel agents， and the integration of artificial intelligence. Significant advancements have been made in tumor detection， quantification of heterogeneity， identification， midterm efficacy evaluation， and prognosis prediction.

Keywords： lymphoma; 18F-FDG PET/CT; tumor heterogeneity

收稿日期：2023-08-10

基金项目：山东省医药卫生科技发展计划项目（2017WS876）

作者简介：詹华英，在读硕士研究生，E-mail： 13659727624@163.com

通信作者：刘志翔，硕士，主任医师，E-mail： liuzhixiang1105@126.com；李伟龙，博士，副主任医师，E-mail： 389952020@qq.com

淋巴瘤作为一种高度异质性肿瘤，主要源于淋巴细胞，可分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两类。前者包括经典型HL和结节性淋巴细胞为主型HL，后者包括B细胞、T细胞和NK细胞来源淋巴瘤以及移植后的淋巴结增殖性疾病［1］。尽管淋巴瘤是一种能治愈的恶性肿瘤，但全球每年有超过25万人死于淋巴瘤［2］。近年来，肿瘤异质性逐渐成为研究的热点，并对淋巴瘤的个性化治疗方案选择具有重大意义。现有文献证实了肿瘤异质性对淋巴瘤的治疗效果和预后的显著影响［3］。

18F-FDG PET/CT技术结合了功能代谢与影像解剖的特点，可以通过对肿瘤细胞状态和肿瘤微环境变化的异质性FDG摄取进行评估［4］。该技术在淋巴瘤分期、治疗评估、预后预测和放疗策略指导等方面具有广泛的应用价值［5］。随着技术的不断改进和研究的深入，PET/CT在淋巴瘤诊断及疗效评估中取得了质的飞越，为了能够有效地治疗淋巴瘤，需要进行精确的诊断和分期，并采用个性化的治疗方案。本文回顾了18F-FDG PET/CT在淋巴瘤诊疗方面的作用，并详细讨论了该技术在未来的发展方向，包括新参数的发掘、新型试剂的开发和人工智能（AI）的融合。

1" PET/CT在淋巴瘤诊断与分期中的作用

1.1" 诊断

病理是确诊淋巴瘤的“金标准”，但穿刺活检结果受到取材部位的影响，难免会出现漏诊或误诊的情况。PET/CT技术能协助临床医生选择最佳穿刺活检部位[即基于最大标准化摄取值（SUVmax）或FDG浓聚最明显的病灶]，从而提高确诊率。

1.2" 分期

若患者存在淋巴结外器官累及（例如肝脏、骨髓等），Ann Arbor分期将从局限期变为进展期。由于形态学上的改变通常比代谢反应晚出现，传统影像学技术早期检测出淋巴瘤在肝脏和骨髓累及的敏感度降低，而PET/CT通过FDG摄取可早期判断结外器官受累情况。Lugano会议提出肝脏受累标准是弥漫性或局灶性FDG摄取增加，伴或不伴局灶性或播散性结节［6］。临床判断骨髓受累（BMI）的金标准是骨髓活检（BMB），但其容易漏诊且有创。相关文献发现PET/CT 诊断HL患者BMI的敏感性、阳性预测值和特异性显著高于BMB，其中阳性预测值可达100%［7-8］。然而PET/CT诊断弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）骨髓浸润的敏感度及特异性不及HL，需要结合BMB进行补充诊断；对于其他类型淋巴瘤的BMI，局部BMB也必不可少［9］。有研究发现在确诊BMI的T细胞淋巴瘤患者中，约50%的PET/CT检测结果为阴性，敏感度低于53.3%［10］。上述文献结果表明PET/CT技术能单独诊断HL患者的BMI，效果甚至优于BMB，但对于NHL患者而言，其作用并不理想，需通过与BMB相结合的方式提高诊断骨髓浸润准确率。

2" PET/CT在淋巴瘤预后中的作用

2.1" 基线PET/CT

淋巴瘤预后的影响因素包括年龄、乳酸脱氢酶、疾病分期、B症状和标准国际预后指数（IPI）等，但这些因素无法反映肿瘤生物学特性和缺乏标准阈值，对淋巴瘤预后的评估效果不佳，已有越来越多文献研究PET/CT代谢参数对淋巴瘤的预后作用。有研究发现，TLG能显著影响DLBCL患者的预后，高TLG组患者生存结局较低TLG组差，其疾病复发和死亡占比分别为41.3%和33.7%［11］。此外在滤泡性淋巴瘤中，高基线SUVmax组较低基线SUVmax组肿瘤增殖速度快、无进展生存期（PFS）短；与高增值指数Ki-67相结合能早期鉴别一线治疗后复发患者［12］。SUVmax也是影响黏膜相关淋巴组织淋巴瘤患者总生存期（OS）的不良预后因子，而且高SUVmax组患者更容易发生大细胞转化［13］。

2.2" 中期PET/CT（iPET/CT）

临床工作中，一般在淋巴瘤患者化疗2～4周期后进行iPET/CT检查，使用多维尔5分量表来评估疗效，以纵膈血池和肝脏血池SUVmax作为参考指标，1～3分为阴性，4～5分为阳性。研究发现iPET/CT可作为预后预测指标，并与IPI评分共同构建预后模型，iPET/CT阳性和IPI高风险组患者2年PFS和OS显著低于其他组别［14］。在一项伴有纵膈巨大肿物的HL患者研究中，iPET/CT阳性与肿物直径大于7 cm组患者5年PFS明显下降，且疾病进展的风险显著高于其他组，提示该预测模型效果显著［15］。也有研究发现化疗中期PET参数能准确判断疾病进展情况，其中TLG预测能力最佳；他们还发现化疗中期完全缓解的患者不需要进行后期PET/CT检查，说明化疗中期PET/CT的评估结果在一定程度上可以预测患者的远期预后［16］。然而，关于iPET/CT在淋巴瘤中的预后价值参差不齐，推测可能与研究设计、样本量少等因素有关。为了更全面评估患者的预后情况，提高预后预测的准确性和可行性，建议将iPET/CT与其他预后指标组合构建模型。

2.3" 后期PET/CT（EOT-PET/CT）

EOT-PET/CT通常在6～8周期化疗结束或结束后3周内进行。相关研究提示EOT-PET/CT是预测滤泡性淋巴瘤PFS和OS的独立危险因素，5年PFS和OS均高于90%［17-18］。然而该研究样本量较少，还需多中心、大规模临床试验来验证EOT-PET/CT的预后作用。

3" PET/CT在淋巴瘤治疗中的作用

3.1" 化疗

iPET/CT可用于指导临床医生调整淋巴瘤患者的化疗方案，从而减轻治疗过程中的毒副作用，尤其对HL患者来说更有意义。在一项前瞻性研究中，患者在接受了2个周期的加强方案后进行PET/CT显像，PET/CT阴性患者治疗方案被调整为4个ABVD周期；而阳性患者继续使用4个周期的原加强方案，结果显示，接受加强方案和调整方案患者的5年PFS没有明显差异［19］。另外一项研究也发现，在晚期HL患者中进行早期降级治疗后，10年PFS和OS与原加强方案患者相比无差别，但毒性却明显降低［20］。在PET/CT显像阴性后省略博来霉素，治疗失败风险仅为1.6%［21］。综上所述，早期降级治疗对于HL患者来说利大于弊，采用降级方案治疗可以减少博来霉素对患者的伤害。但在NHL患者的治疗中，尚无文献报道使用该种方案会带来积极的效果。

3.2" 放疗

大多数淋巴瘤患者在常规化疗期间不需要放疗，只有少部分患者（如巨大肿物或中/高危患者）在化疗结束后进行受累野放射治疗（IFRT）。国外有研究发现无论原发肿物体积大小，iPET/CT阴性患者，即使不进行IFRT，5年无事件生存期（EFS）和OS仍高于IFRT患者，OS达100%［22-23］。当局限期DLBCL患者化疗后，iPET/CT评估为完全缓解时，IFRT组与非IFRT组患者PFS和OS相似［24］。因此，PET/CT可以作为判断化疗后是否需要放疗的依据。

4" PET/CT在淋巴瘤中的未来发展

4.1" PET参数

目前常用的PET参数，如SUVmax和肿瘤代谢体积（MTV），在淋巴瘤分期、疗效评估及预后中有重要作用。但SUVmax只能反映肿瘤局灶摄取，忽略了整体代谢；MTV和TLG阈值缺乏统一标准，测量过程繁琐且其未考虑疾病空间异质性问题，针对上述问题，亟需发掘新的PET参数补充其不足。Cottereau等［25］首次提出一个新的PET参数指标，即两病灶间最远距离（Dmax），它可直观反映肿瘤病灶向不同部位的空间迁移，体现疾病扩散情况；通过体表面积换算公式可得到标准化Dmax（SDmax），结果发现SDmax是DLBCL的不良预后因子，高SDmax患者4年PFS和OS较低，早期复发风险更高；高SDmax和高MTV组合的患者预后更差。一项研究对象多为DLBCL或HL的Meta分析中发现SDmax与PFS和OS显著相关，与SDmax组合最有预后预测价值的代谢指标依次为MTV、iPET/CT、TLG、骨髓是否累及［26］。SDmax能体现淋巴瘤的空间分布异质性，与其他PET参数不同的是，它不受扫描机器或重建/采集参数影响，但此参数仍有一定缺陷，如单个病灶SDmax选择（无或病灶直径）、评估预后时使用的阈值不同、其他类型淋巴瘤中相关研究较少。

累积SUV直方图（CSH）用于描述高于肿瘤SUVmax百分比阈值的总肿瘤体积比，CSH曲线下面积可以作为FDG摄取异质性的量化指标［4］。CSH曲线下面积值越低，肿瘤代谢异质性（MH）越高［27］。一项研究中单因素和多因素分析均证明MH是EFS和OS独立不良预后因素，高MH组DLBCL患者的5年EFS和OS显著降低［28］。也有学者发现高MH与原发纵膈B细胞淋巴瘤预后不良相关［29］。此外，MH还可以评估治疗后异质性的改变。目前这些新的PET参数主要是通过单中心回顾性分析得出的，研究病例数量有限，因此仍需要进一步进行多中心、大数据前瞻性临床研究来验证这些结果。

PET放射组学特征是从PET图像中提取定量指标，可提供有关组织和病灶特征的信息，包括一阶特征（如SUVmax、MTV等）、二阶特征和高阶特征。迄今为止，关于淋巴瘤的PET放射组学特征的研究较少。有研究发现，在鉴别胃淋巴瘤和胃癌方面，二阶特征灰度共生矩阵参数曲线下面积优于SUV参数，而SUV 熵值鉴别低度恶性淋巴瘤和胃癌效果最佳［30］。此外，14个PET纹理特征，包括灰度共生矩阵、灰度级运行长度矩阵、灰度级大小区域矩阵等，在肾淋巴瘤和肾癌鉴别诊断中也有显著意义［31］。关于PET放射组学特征在预测淋巴瘤预后方面的作用，有学者指出运行长度不均一性、从灰度级区域长度矩阵提取出的长区域高阶强度是影响生存结局的独立预后因素，与SDmax组合预测模型，可进一步改善HL患者的危险分层［32-33］。然而PET放射组学特征存在重复性差的问题，在临床广泛应用受到限制。

4.2" 新型分子成像示踪剂

目前，18F-FDG 作为淋巴瘤诊断的分子成像示踪剂已被广泛应用。然而，随着靶向治疗的出现，18F-FDG PET/CT在观察肿瘤分子靶点分布方面存在一定缺陷，如某些惰性淋巴瘤对18F-FDG无摄取或低摄取，炎性病灶18F-FDG 高摄取。一些新型分子成像示踪剂的出现可弥补这些不足，如其他代谢途径示踪剂、表型显像或免疫治疗靶点等。目前有研究已证明将68Ga-pentixafor用于中枢神经系统淋巴瘤和黏膜相关淋巴组织淋巴瘤中，诊断准确率非常高［34-35］。此外，18F-fludarabine示踪剂可被淋巴细胞特异性摄取，但正常反应性组织（如心肌、脑等）无摄取［36］。

成纤维细胞激活蛋白（FAP）高表达于许多上皮性肿瘤相关成纤维细胞中，可用于鉴别肿瘤和正常组织。相关文献报道，68Ga-FAPI-04-PET/CT 检测各种原发性和转移性病灶的效果明显优于18F-FDG PET/CT，可作为广谱显像剂用于鉴别肿瘤和炎症病灶［37］。 68Ga-FAPI-04对各种淋巴瘤的显像效果好，尤其是HL和侵袭性NHL［38］。

免疫治疗靶点的选择对于PET成像的未来发展具有重要意义。由于淋巴瘤细胞葡萄糖转运蛋白含量高，而程序性死亡蛋白-1与其密切相关，因此程序性死亡蛋白-1在淋巴瘤细胞中高表达。有研究进行68Ga标记的抗PD-L1粘附素（68Ga-BMS-986192）PET显像，发现淋巴瘤组织高摄取，其他组织中摄取低，PD-L1阴性病灶仅显示本底放射性摄取［39］。

未来的分子成像示踪剂将通过分子靶点的生物分布提供有价值的信息，帮助临床了解肿瘤异质性；还可以提供分子靶点的表达情况，这对于预测标准治疗的效果和靶向治疗的耐药性非常重要。随着对淋巴瘤靶点的深入研究，将会有更多的显像剂被开发应用，从而提高淋巴瘤诊断的特异性和敏感度。

4.3" AI

有研究搜索了20篇关于AI在淋巴瘤中应用的文献，发现AI的应用主要集中于淋巴瘤肿瘤负荷的评估［40］，包括病灶的检测、分割和高级量化。如深度学习卷积神经网络能检测出套细胞淋巴瘤病灶，特异性高于90%［41］。有研究发现卷积神经网络与核医学医生在PET/CT中对病变淋巴结的检测效果几乎一致［42］。AI还能准确检测出淋巴瘤分子亚型及预测相关基因，如多层感知器分析以高准确度预测了STAT6、TREM2和REL与生发中心B细胞亚型相关，CD37、GNLY、CD46和IL17B与活化B细胞/未指明亚型相关［43］。随着AI技术的不断发展，有可能在未来取代人工实现PET/CT自动化评估淋巴瘤。

实现MTV测量需要手动或半自动勾画全身PET/CT图像的肿瘤病灶，这个过程耗费大量时间和精力。有学者发现通过深度学习辅助的全自动方法，能够在93 h内完成407例患者的MTV分割［44］。通过这种办法得到的MTV值与阅片者手动勾画结果高度一致，显著提高了工作效率［45］。

研究表明，AI模型可以自动分割CT图像中的肝脏和纵隔血池，得到感兴趣区，然后将这些感兴趣区转换为PET图像，并计算参考区域的SUV值；自动量化的参考水平与经验丰富的核医学医生手工绘制的区域SUV值基本一致［46］。除此之外，深度学习模型及卷积神经网络能够有效预测DLBCL患者2年疾病进展情况［47］。AI还可以将病变在整个治疗过程中的变化进行可视化处理，提供病变内肿瘤异质性信息，例如一部分病灶缩小/改善时，部分病灶增殖活跃［40］。

5" 总结与展望

目前，18F-FDG PET/CT在淋巴瘤患者的分期和疗效评估非常关键，半定量参数（例如SUVmax、MTV、TLG等）可用于预测总生存期和无进展生存期。未来，新的PET参数指标或PET放射组学特征可以弥补常见参数的不足，提供更加详细的肿瘤异质性信息。新型显像剂可以解决非嗜18F-FDG淋巴瘤低摄取或无摄取的问题。人工智能进行更简单快速的数据分析，获取淋巴瘤潜在遗传异常的信息，并有助于实时评估肿瘤的变化，在未来的诊断和检查中发挥着重要作用。

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（编辑：林" 萍）