新型PET/CT显像剂在原发性肝癌诊断中的作用

摘要：原发性肝癌早期发病隐匿、诊断困难，大部分肝癌患者在确诊时已处于肝癌中晚期，治疗后易复发且生存率低。近期研究发现，肝癌的发生发展并非由上皮细胞或间质细胞单方面作用所决定，而是由两者交互作用所形成的肿瘤微环境来决定。肿瘤微环境主要由肿瘤相关成纤维细胞构成，其通过分泌各种细胞因子、蛋白酶类等对肿瘤细胞产生重要的调控作用，成纤维细胞活化蛋白是肿瘤微环境产物之一，成纤维细胞活化蛋白过表达与肿瘤的生长、侵袭及转移有一定关联。放射性核素标记成纤维活化蛋白抑制剂（68Ga-FAPI）作为一种新型PET/CT显像剂，已在多种恶性肿瘤中表现出良好的敏感性及特异性，特别是在原发性肝癌中，因肝脏本底摄取较低，在早期原发性肝癌的诊断、原发性肝癌的分期、肝脏结节良恶性的鉴别都表现出更高的敏感性及特异性。本文主要通过阐述新型PET/CT显像剂68Ga-FAPI在早期原发性肝癌的诊断中、原发性肝癌的分期、原发性肝癌治疗后复发及肝结节良恶性的鉴别中的研究进展，以期对临床原发性肝癌诊治有所裨益。

关键词：成纤维活化蛋白抑制剂；原发性肝癌；PET/CT；核素

Role of new PET/CT imaging agents in the diagnosis of hepatocellular carcinoma

NIU Ruilong1， 2， WANG Xiangcheng3， WANG Xuemei2， 4

1The First Clinical Medical College of Inner Mongolia Medical University， Hohhot 010050， China; 2Department of Nuclear Medicine， Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University， Hohhot 010050， China; 3Department of Nuclear Medicine， Shenzhen People's Hospital， Shenzhen 518020， China; 4Key Laboratory of Molecular Imaging， Inner Mongolia Autonomous Region， Hohhot 010050， China

Abstract： Early onset of primary liver cancer is insidious and difficult to diagnose， and most of the patients with liver cancer are already in the middle or late stage of liver cancer when they are diagnosed. These patients are prone to relapse and have a low survival rate after treatment. Recent studies have found that the development of hepatocellular carcinoma is not determined by the unilateral action of epithelial cells or mesenchymal cells， but by the tumor microenvironment formed by the interaction of the two. Tumor microenvironment is mainly composed of tumor-associated fibroblasts， which play an important role in the regulation of tumor cells through the secretion of various cytokines and proteases， etc. Fibroblast-activated protein is one of the products of the tumor microenvironment， and the overexpression of fibroblast-activated protein has been correlated with the growth， invasion， and metastasis of tumors. Radionuclide-labeled fibronectin-activated protein inhibitor （68Ga-FAPI）， as a new type of PET/CT imaging agent， has demonstrated good sensitivity and specificity in a variety of malignant tumors， especially in primary hepatocellular carcinoma， due to the lower background uptake in the liver， and has demonstrated higher sensitivity and specificity in the diagnosis of early-stage primary hepatocellular carcinoma， staging of primary hepatocellular carcinoma， and differentiation of benign and malignant liver nodules. This article mainly describes the research progress of 68Ga-FAPI， a new PET/CT imaging agent， in the diagnosis of early primary liver cancer， staging of primary liver cancer， recurrence of primary liver cancer after treatment， and differentiation of benign and malignant liver nodules， with the aim of benefiting the diagnosis and treatment of primary liver cancer in the clinic..

Keywords： fibroblast-activated protein inhibitor; primary liver cancer; PET/CT; nuclides

收稿日期：2023-11-05

基金项目：内蒙古自治区自然科学基金项目（2022MS08007）

作者简介：牛瑞龙，在读硕士研究生，E-mail： 754303032@qq.com

通信作者：王雪梅，博士，主任医师，E-mail： wangxuemei201010@163.com

近年来，原发性肝癌（HCC）成为全球最常见的致命恶性肿瘤，其发病率居第4位、死亡率仅次于肺癌居第2位。我国2022年肝癌发病率高达18.2/10万人（男性27.6/10万人，女性9.0/10万人），死亡率约为17.2/10万人，占全部恶性肿瘤死亡的13%［1， 2］。原发性肝癌发病隐匿，早期无明显特异性症状及体征，且传统影像学诊断如超声、CT、MRI及18F-FDG PET/CT等对早期肝癌诊断的敏感性及特异性均存在一定的局限性［3］。因此，急需研发新的影像学检查方法来提高肝癌早期诊断。

68Ga-FAPI-04作为一种新型PET/CT显像剂，目前研究可用于多种肿瘤诊断，如胃癌、肺癌、食管癌及结直肠癌等，同样也用作肝癌的诊断，特别是极早期及早期肝癌的诊断，其表现出较传统影像学更好的敏感性及特异性［4， 5］。本文将通过对肝癌的研究现状、肝癌影像学诊断的研究现状、肝癌肿瘤微环境、肝癌新型显像剂68Ga-FAPI-04及68Ga-FAPI-04 PET/CT在肝癌诊断中的价值等几方面研究进展作一综述。

1" HCC的研究现状

在全球范围内，HCC是最常见的致命恶性肿瘤，其发病率仅次于肺癌、胃癌及乳腺癌，位居肿瘤发病率第4位，其死亡率仅次于肺癌［6］。在所有肝癌病例中，超过90%的HCC病理亚型主要为肝细胞肝癌、胆管细胞肝癌及混合型肝细胞癌-胆管癌［7］。诱发HCC的危险因素较多，主要包括乙型及丙型肝炎病毒、肝硬化、脂肪肝、长期饮酒、吸烟、肥胖、糖尿病和营养不良等［7， 8］。HCC早期发病隐匿，无明显典型症状，甚至到了中晚期临床表现也缺乏特异性，仅表现为消化系统常见的一些症状，如腹胀、消化不良等，常常因为症状不典型而忽略或者延误［6， 9］。随着医学的进步，HCC目前的治疗包括手术切除、动脉栓塞、药物化疗、靶向药物、射频消融和肝移植等技术，甚至HCC的治疗策略由单一的学科治疗转变为多学科团队协作治疗，治疗选择取得了许多进步，这在一定程度上很大的提高了肝癌的生存率，但目前全球HCC生存率仍然不高［10］。

2" HCC影像学诊断的研究现状

目前影像学诊断HCC的方法主要有超声、CT或MRI及正电子发射计算机断层成像（PET/CT），每种影像学在肝癌诊断中均存在一定的优劣势。超声作为最常用的HCC筛查工具，具有检查方便、价格低廉、无创及无辐射等优势，但其对HCC的敏感度仅为60%，而且受检查者手法和经验及患者腹部脂肪层厚度影响较大，特别容易漏掉肝脏小结节病灶［11］。与超声相比，CT或MRI作为HCC首选影像学诊断方法，特别是注射对比剂增强的CT或MRI检测肝癌的敏感度达80%～88%，且MRI具有较超声更好的软组织分辨率，可显著提高HCC小病灶诊断的敏感度，虽然在一定程度上对HCC的诊断优于超声检查，但其仅能提供肝脏局部信息，不能提供全身其他部位有无肿瘤转移信息［12］。PET/CT的优势在于一次显像就能获得肿瘤的原发灶和转移灶信息，18F-FDG是目前PET/CT在恶性肿瘤中应用最广泛的示踪剂，且18F-FDG PET/CT被全球公认为恶性肿瘤检测原发灶及转移灶的一种有效的影像学手段［13］。然而，18F-FDG PET/CT对HCC的检测敏感度有限，仅为50%～70%［14］。有研究显示，即使是18F-FDG联合11C-胆碱（CHO）PET/CT显像对HCC诊断敏感度也仅从58%提高到82%［15］。因此，PET/CT在HCC中的分期、再分期及疗效评估是其他影像学检查目前无法替代的，但目前PET/CT常用的显像剂对HCC诊断及分期都存在一定的局限性，急需研发针对HCC具有更高敏感度的PET/CT新型显像剂。

3" HCC肿瘤微环境

肿瘤微环境是由肿瘤细胞及其周围细胞环境组成的，是肿瘤细胞和宿主细胞共同组成的生态系统［16， 17］。有研究表明，HCC的发生发展并不是由单一上皮或间质细胞所决定的，而是由两者交互作用所构成的肿瘤—宿主界面微环境的平衡状态来决定［18］。肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）是肿瘤微环境的必要组成成分，其通过分泌各种细胞因子、蛋白酶类等对肿瘤产生重要的调控作用，成纤维细胞活化蛋白（FAP）是其标志性产物之一［19］。FAP是一种非典型II型跨膜丝氨酸蛋白酶，具有内肽酶和后脯二肽酶活性，这样特殊的生物学特性，在肿瘤微环境中发挥着重要作用，对肿瘤的浸润、转移及逆转具有重要意义［20， 21］。

4" 肝癌新型显像剂68Ga-FAPI-04

由于CAFs高表达FAP，且FAP过表达与肿瘤的生长、侵袭及转移有一定关联，一些研究者提出利用放射性示踪剂标记FAP的特异性抑制剂（FAPI）来对肿瘤的诊断及治疗［22］。有学者利用131I标记靶向FAP的单克隆抗体F19（131I-mAbF19）在结肠癌肝转移患者中进行了最初的肿瘤显像研究［23］，131I-mAbF19在无副作用的前提下可以准确定位结肠癌复发及肝转移灶，这项研究首次将靶向肿瘤间质FAP进行肿瘤显像的想法从临床前阶段推至临床研究中。FAPI有多种亚型，如FAPI-01、FAPI-02、FAPI-04、FAPI-39、FAPI-40等，目前研究显示FAPI-04最有潜力，通过放射性核素68Ga可用于多种上皮肿瘤的诊断如HCC、胃癌、肺癌、食管癌、结直肠癌及乳腺癌等，并且FAPI-04可被治疗性核素所标记，故也用作上皮类肿瘤的治疗［4］。因此，68Ga-FAPI-04显像对HCC CAFs中FAP的特异性识别作用，以及其在HCC的早期诊断、疾病进展的应用，具有重大临床意义。

5" 68Ga-FAPI-04 PET/CT在肝癌诊断中的价值

目前，由于传统影像学在HCC诊断中存在一定的局限性，特别是极早期和早期HCC，即使是目前在评估广谱恶性肿瘤方面任何检查方法的敏感性不足以与相提并论的18F-FDG，也由于HCC糖酵解增强也缺乏特异性［4］。因此，利用HCC其他特征或特定细胞表面靶向放射性示踪剂正逐渐在诊断领域找到一席之地，其具有可以和18F-FDG媲美的敏感度，而又具有超过18F-FDG的特异性，也许随着靶向FAPI的发展，这种情况即将改变。FAP几乎在所有正常组织中低表达，但在大多数恶性肿瘤中表现为高表达。研究证据表明，小分子FAPI示踪剂可能是广泛应用于肿瘤学的候选药物。尽管目前CAFs在促进或抑制肿瘤发生中的作用仍存在一定的争议，但可以明确的是，CAFs高表达FAP可以促进侵袭、血管生成、微环境免疫抑制和转移等，与不良预后相关。由于18F-FDG在显示肝癌方面存在一定的局限性［24］，多项研究比较了18F-FDG和68Ga-FAPI两种显像剂在诊断HCC肿瘤的价值，尽管包括超声、CT和MRI在内的影像学检查方法可以对肝脏病变提供一些特征并具有一定价值，但传统影像学，包括18F-FDG PET/CT在区分功能变量或鉴别恶性病变方面受到限制。一项对25例疑似恶性肝肿瘤患者行68Ga-FAPI-04PET/CT显像的研究显示，68Ga-FAPI-04对肝恶性肿瘤的诊断比18F-FDG更敏感（96% vs 65%），特别是在FAP表达明显升高的低分化HCC中［25］。研究表明，68Ga-FAPI-04 PET/CT在准确地识别恶性肿瘤方面取得了良好的结果，特别是在早期HCC中，其具有很高的敏感度，高敏感的检测和早期诊断增加了HCC的潜在治愈的机会［26］。有学者在16例疑似HCC患者中检测到28个肝内恶性病变，其中75%的HCC病变（n=6）存在显著FAP表达［27］。有研究者对20例HCC患者68Ga-FAPI PET/CT与18F-FDG PET/CT的诊断性能进行了前瞻性评价，发现前者更敏感［28］。该结果在一项纳入34例患者的研究中亦得到证实，FAPI、增强CT和肝脏MRI的敏感度相似，但明显优于18F-FDG［29］。因此，68Ga-FAPI可以提高HCC的分期，发现局部复发并指导准确的治疗。68Ga-FAPI-04 PET/CT在检测转移性肝癌方面也有优势。有研究对31例胃肠道肿瘤98例肝转移患者行68Ga-FAPI和18F-FDG显像，其中68Ga-FAPI肝脏92例病灶阳性，而18F-FDG仅65例阳性；且68Ga-FAPI-04 PET/CT显示多发性转移性肝脏病变，而68Ga-DOTATE PET/CT未发现［30］。另有研究显示，68Ga-FAPI PET/CT对不同类型肝结节的FAP成像优于18F-FDG PET/CT，特别是肝硬化患者由于肝脏整体纤维化，所以肝硬化患者FAPI摄取弥漫性增高，而肝脏良性结节FAPI摄取较低，68Ga-FAPI PET/CT可用于肝硬化患者良性结节与肝细胞癌的鉴别［31］。1例已治愈的有甲型肝炎病史患者在进行CT扫描时发现肝脏有占位性病变，随后患者行18F-FDG PET/CT检查而肝脏并未发现异常；次日，患者进行了68Ga-FAPI-04 PET/CT扫描，显示不仅胰腺尾部明显高的显像剂摄取，而且肝脏也有结节状摄取增高。随后，术后病理证实胰腺Ca并肝转移［32］。研究显示68Ga-FAPI-04 PET/CT在检测肝内HCC病灶方面的敏感度高于18F-FDG PET/CT（85.7% vs 57.1%，P=0.002），包括小病灶（直径≤2 cm，68.8% vs 18.8%，P=0.008）、良分化或中分化（83.3% vs 33.3%，P=0.031）肿瘤，68Ga-FAPI-04组最大标准化摄取值与18F-FDG组的差异无统计学意义（6.96±5.01 vs 5.89±3.38，Pgt;0.05），但本靶比明显高于18F-FDG组（11.90±8.35 vs 3.14±1.59，Plt;0.001）［33］。这些病例提示68Ga-FAPI-04在鉴别肝结节性质方面具有很大的潜力。一项研究显示，11例肝内HCC患者中所有确定的15个病灶在68Ga-FAPI-04 PET/CT上均为阳性［4］，尽管肝硬化患者的肝实质的平均标准化摄取值与无肝硬化患者相比显著增加，68Ga-FAPI PET/CT对所有分化较好的原发性肝恶性肿瘤病灶（包括HCC和ICC）具有较高的诊断准确性［31］。

6" 小结与展望

早诊断、早治疗可以明显提高HCC的治疗，增加HCC患者的生存期。但由于HCC早期症状不典型，且目前的影像学检查方法对肝癌的诊断都存在一定的局限性，所以亟需寻找一种新的检查方法来提高早期HCC诊断的敏感度及特异性。根据HCC肿瘤微环境的特殊性，利用构成HCC微环境的CAFs高表达FAP来标记其特异分子探针68Ga-FAPI-04成为目前肝癌诊断与治疗研究的热点。虽然68Ga-FAPI-04是近几年刚兴起的一种正电子显像剂，但已在多种肿瘤中表现出良好的敏感度，特别是在极早期和早期肝癌中，其表现出较18F-FDG更高的敏感度，还可以发现更多18F-FDG没有发现的肝癌转移灶，这可以改变肝癌的分期及治疗策略，改变肝癌患者的生存率。68Ga-FAPI-04在肝结节中表现出很好的敏感度，而且不受肝本底摄取程度的高低，特别是肝硬化中良性肝结节的低摄取，可以明显提高肝结节诊断的准确性。68Ga-FAPI作为核医学一种新型显像剂，其在众多肿瘤诊断及分期表现出较18F-FDG更高的准确性，有望成为继“世纪分子”又一可以应用于肿瘤诊断和分期中的特异性显像剂，虽然现在肝癌的有一定研究，但只是凤毛麟角，需要我们更加深入、细致的探究其在肝癌中的奥秘，为肝癌“精准医学”诊断与治疗助一臂之力。

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（编辑： 熊一凡）