2023年3—4月FDA批准新药概况

2023年3月，FDA批出3个新分子实体和1个新生物制剂，分别为治疗偏头痛药品Zavzpret（zavegepant）、治疗Rett综合征药品Daybue（trofinetide）、治疗恶性皮肤癌药物Zynyz（retifanlimab-dlwr）和治疗活化磷酸肌醇3-激酶δ综合征（activated phosphoinositide 3-kinase δ syndrome， APDS）药品Joenja（leniolisib）。4月，FDA批出1个新分子实体，为治疗肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis， ALS）药物Qalsody（tofersen）。

1 Zavzpret（zavegepant）

Zavzpret为鼻腔喷雾剂，被批准用于成人有或无先兆偏头痛的急性治疗，但不适用于偏头痛的预防性治疗。偏头痛是一种以严重头疼发作为特征的神经系统疾病，持续时长可达4～72 h，伴有单侧的中度至重度搏动性头痛症状，可导致恶心、呕吐或声音和光敏感（畏声和畏光）。Zavzpret是第三代高亲和力、高选择性的小分子降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide， CGRP）受体拮抗剂。CGRP是一种血管舒张神经肽，其释放水平在偏头痛发作时明显增高，而且与头痛程度正相关。Zavzpret通过可逆性地阻断CGRP受体，抑制CGRP神经肽的生物活性，从而抑制偏头痛的发作。

2 Daybue（trofinetide）

Daybue为口服溶液，被批准用于治疗≥2岁Rett综合征患者。Rett综合征是一种复杂、罕见的遗传性神经发育障碍，是由位于X染色体上的甲基化结合蛋白2基因突变引起的。其特征是运动技能和语言逐渐丧失，主要影响女性。Daybue是一种新型的甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸盐的合成类似物，甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸盐是胰岛素样生长因子1裂解产生的天然存在的三肽，旨在通过减少神经炎症和支持突触功能来治疗Rett综合征的核心症状。在动物研究中，Daybue显示可增加树突分支和突触可塑性信号。

3 Zynyz（retifanlimab-dlwr）

Zynyz为注射液，被加速批准用于治疗转移性或复发性局部晚期Merkel细胞癌（Merkel cell carcinoma， MCC）的成年患者。MCC是一种罕见的侵袭性皮肤癌，通常在面部、头部或颈部皮肤暴露区域出现紫红色结节，恶性程度较高，进展迅速，预后极差，其死亡率是皮肤黑色素瘤的2倍，而且极易出现复发（约50%）和转移（约30%）。在出现远端转移的MCC患者中，预估的5年总生存率为14%。除了阳光（紫外线）照射外，高龄（50岁以上）是MCC的另一个主要危险因素，尤其是65岁以上的成年人中发病率正在迅速上升。随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors， ICIs）的兴起和广泛应用，ICIs已成为MCC治疗的重要手段。Zynyz是一种靶向程序性死亡受体1（programmed death-1， PD-1）的人源化免疫球蛋白G4单克隆抗体，它通过与PD-1结合，抑制PD-1介导的对免疫细胞活性的抑制，提高免疫细胞发现和杀伤肿瘤细胞的能力。

4 Joenja（leniolisib）

Joenja为口服片剂，被批准用于治疗≥12岁患者的APDS。APDS是一种罕见的原发性免疫缺陷疾病，由被称为PIK3CD和PIK3R1的2个已识别基因之中任意一个发生变异而引起。这2个基因对体内免疫细胞的正常发育和功能至关重要。确诊这种疾病的唯一方法是通过基因检测。目前治疗主要包括症状治疗：预防性抗生素、免疫球蛋白替代和免疫抑制。Joenja是一种口服选择性小分子磷酸肌醇3-激酶δ抑制剂，其靶向阻断磷酸肌醇3-激酶δ蛋白，旨在抑制导致B细胞和T细胞调节异常的信号通路。

5 Qalsody（tofersen）

Qalsody为注射液，被加速批准用于治疗超氧化物歧化酶1（superoxide dismutase 1， SOD1）突变所致的ALS患者。ALS是一种进行性神经退行性疾病，影响大脑和脊髓中的神经细胞。患者大脑和脊柱的运动神经元会不断死亡，导致肌肉无力和瘫痪，从无法行走到无法说话、吞咽、呼吸，目前尚无特效药。许多基因被认为与ALS有关，其中携带SOD1基因突变的患者约占了2%。这些患者中大部分疾病进展迅速，发病后甚至无法活过1年。Qalsody是一种反义寡核苷酸药物，它可以与编码SOD1的mRNA结合，造成其被核糖核酸酶RNase-H降解，进而减少突变的SOD1蛋白生成。

（上海医药战略发展研究院特约研究员 张建忠）