θ短阵快速脉冲经颅磁刺激治疗抑郁症的研究进展

【摘要】 抑郁症作为一种心境障碍，在我国具有高复发率、高致残率等特点。θ短阵快速脉冲经颅磁刺激是一种特殊形式的重复经颅磁刺激，在治疗抑郁症方面已取得一定的研究成果，但有关θ短阵快速脉冲经颅磁刺激治疗抑郁症刺激参数的选择还存在争议。本文就θ短阵快速脉冲经颅磁刺激治疗抑郁症的刺激参数对疗效的影响进行描述及讨论，为临床应用θ短阵快速脉冲经颅磁刺激治疗抑郁症提供一定的参考依据。

【关键词】 抑郁症 重复经颅磁刺激 θ短阵快速脉冲经颅磁刺激

Research Progress of Theta-burst Stimulation for Depression/LIU Zhaoyu， SHEN Yuedi， ZHANG Shuting. //Medical Innovation of China， 2024， 21（27）： -184

[Abstract] Depression as a mood disorder is characterized by high recurrence rate and high disability rate in China. Theta-burst stimulation， a special form of repetitive transcranial magnetic stimulation， has yielded some research results in the treatment of depression， but there is controversy regarding the choice of stimulation parameters for theta-burst stimulation in the treatment of depression. This paper describes and discusses the effect of the stimulation parameters of theta-burst stimulation on the efficacy， and provides some reference basis for the clinical application of theta-burst stimulation in the treatment of depression.

[Key words] Depression Repetitive transcranial magnetic stimulation Theta-burst stimulation

First-author's address： College of Nursing， Hangzhou Normal University， Hangzhou 311121， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.27.041

抑郁症是一种以显著而持久的情绪或者心境低落为主要临床表现的情感性障碍疾病，同时还伴有焦虑、认知功能损害、意志活动减退甚至自杀等临床表现。我国成人抑郁症的终身患病率为6.8%，具有高复发率、高致残率等特点，给社会带来了巨大的负担和经济损失，世界卫生组织预测到2030年抑郁症将位于全球疾病负担的首位[1-2]。目前，临床治疗抑郁症多采用药物和心理治疗。药物治疗效果明确，但患者不良反应较多，依从性差[3]；心理治疗对抑郁症的治疗具有效果，但心理治疗的效果改变是一个逐渐累积的过程，治疗起效慢[4]。也有报道指出，临床上大约有三分之一的重度抑郁症患者对药物治疗和心理治疗没有反应[5]。因此需要找寻新的治疗手段。

近年来，重复经颅磁刺激（repetitiv3e1b62a85feda288e04fe0bd637b226405c4239e7f014ec5125b994179a907f1e transcranial magnetic stimulation，rTMS）技术在治疗抑郁症方面备受好评，美国食品与药品监管委员会于2008年批准将rTMS用于治疗难治性抑郁症[6]。研究表明，对抑郁症患者使用传统rTMS治疗可达到抗抑郁效果，但传统rTMS时长通常是20～45 min[7]。较长的刺激时间使患者适应性和依从性变差，且限制了每天的治疗人数，因而需要寻求一种更短治疗时间的刺激模式。随着人们对于rTMS探索的不断深入，一种新型的rTMS模式被开发并应用到临床治疗中，如θ短阵快速脉冲经颅磁刺激（theta-burst stimulation，TBS）。TBS在治疗抑郁症方面具有与标准rTMS相当的功效而且刺激时间更短[8]，现已被广泛应用于抑郁症的临床治疗。关于TBS治疗抑郁症的研究越来越多，但关于TBS治疗抑郁症的刺激模式、刺激靶点、刺激强度等刺激参数的选择还存在争议。本文就TBS的刺激参数对疗效的影响进行描述及讨论，为临床应用TBS治疗抑郁症提供参考。

1 刺激模式

1.1 连续性θ短阵快速脉冲经颅磁刺激（continuous theta-burst stimulation，cTBS）和间歇性θ短阵快速脉冲经颅磁刺激（intermittent theta-burst stimulation，iTBS）

临床中最常见的TBS刺激模式包括两种，一种是cTBS，可在40 s内，在5 Hz的前提下发射3个50 Hz的丛状刺激，共600脉冲，具有抑制运动皮层的兴奋性的作用；另一种是iTBS，间隔8 s，持续2 s，共20个序列600脉冲，具有增加运动皮质的兴奋性的作用[9]。先前有研究探讨了不同类型的TBS引起的皮质兴奋性变化的幅度和时间，结果表明，iTBS的增强作用要强于cTBS的抑制作用，且iTBS的效果变化更大[10]。有研究发现cTBS组和假cTBS组之间的临床改善程度没有显著差异，cTBS抗抑郁效果有限[11]。也有研究发现接受cTBS模式治疗的患者表现出执行功能下降或恶化[12]。因此，iTBS可能比cTBS有更好的临床抗抑郁结果，所以现研究大多关注iTBS治疗抑郁症的效果。

1.2 加速间歇性θ短阵快速脉冲经颅磁刺激（accelerated intermittent theta-burst stimulation，aiTBS）

除每日应用一次iTBS外，临床治疗中还在一天内应用两次或多次iTBS治疗抑郁症，以减少完成治疗所需的天数，这种刺激模式被称为aiTBS。先前便有研究指出aiTBS不仅可以减少治疗的总时间，还可以达到快速抗抑郁的治疗效果[13]。除能快速达到抗抑郁效果外，也有研究表明aiTBS有望在减少抑郁症患者自杀倾向方面快速发挥作用[14]，但也有研究表明aiTBS组与假刺激组和标准rTMS组在改善抑郁患者自杀倾向方面没有差异[15]。现有的aiTBS研究方案中治疗样本数较少、治疗参数多样化，还需进行更多、更大规模的随机对照研究来确定aiTBS对抑郁症患者的疗效。

1.3 延长间歇性θ短阵快速脉冲经颅磁刺激（prolonged intermittent theta-burst stimulation，piTBS）

除常规应用每次600脉冲的TBS刺激模式外，还有一种刺激脉冲数更高的TBS刺激模式—piTBS。piTBS采用标准iTBS刺激脉冲数的三倍，即每次应用1 800个脉冲刺激。Li等[16]发现，与传统每次600脉冲的iTBS和标准rTMS刺激模式相比，每次应用1 800脉冲治疗2周的piTBS可在更短时间内产生相同的抗抑郁效果。Zhao等[17]对伴有自杀意念的抑郁症患者采用同样的刺激模式刺激2周后发现，可有效地缓解患者自杀意念并减轻抑郁症状。基于有研究表明增加每次治疗的总脉冲数或每天的治疗次数可能会获得更大的抗抑郁疗效[18]，Cole等[19]在piTBS基础上使用了一种更高剂量的iTBS刺激模式，被称为斯坦福神经调节疗法（Stanford neuromodulation therapy，SNT）。在该研究中，iTBS组与伪刺激组每次使用1 800脉冲的iTBS，一天接受10次刺激，连续刺激5 d。结果显示，iTBS组患者的蒙哥马利-阿斯伯格抑郁症评定量表（Montgomery-Asberg depression rating scale，MADRS）减分率要高于伪刺激组，说明对抑郁症患者每日行高脉冲刺激总量iTBS的刺激模式是aLQIQhJ+NghkBe/sNRscGv0sO3lTMZ+H13lUAer1SH4=有效可行的。但目前iTBS与piTBS对抑郁症患者疗效的对比研究还相对缺乏，因此有必要进一步实施高质量的随机对照试验以探索TBS的最佳刺激模式。

2 刺激靶点

2.1 单靶点刺激

目前，背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）是TBS治疗抑郁症的主要刺激靶点，在抑郁症的病理机制中DLPFC起着关键作用，它是情绪调节的关键部位，其左右两侧皮层分别参与积极情绪与消极情绪的调节[20]。抑郁症患者的左侧DLPFC功能异常减弱，右侧DLPFC功能异常增强。cTBS具有抑制神经兴奋性的效应，iTBS具有兴奋神经的效应，因此，TBS治疗抑郁症的刺激部位主要是iTBS刺激左侧DLPFC和cTBS刺激右侧DLPFC。一项研究表明，对抑郁症患者的左侧DLPFC区域施加iTBS可明显改善其不良症状[21]。另一项评估cTBS对重度抑郁症治疗效果的随机双盲假对照试验表明，对抑郁症患者的右DLPFC区域进行cTBS刺激可在一定程度上减轻患者的抑郁症状[11]。

背内侧前额叶皮质（dorsomedial prefrontal cortex，DMPFC）是位于默认模式网络前部的关键枢纽，基于静息态功能磁共振研究表明抑郁症患者DMPFC区域失调[22]，Cheng等[23]应用随机双盲对照试验初步探究了DMPFC对重度抑郁症患者的疗效，结果表明刺激抑郁症患者的DMPFC区域可产生抗抑郁和抗焦虑作用。除了DMPFC区域外，腹内侧前额叶（VMPFC）、腹外侧前额叶（VLPFC）、背侧前扣带回（DACC）、后扣带回、和颞中回等脑区均与情绪调节有着直接关联，但部分脑区位于更深的大脑结构，未来可优化刺激方式，进一步挖掘潜在的刺激靶点。

2.2 双靶点刺激

有研究认为，抑郁症发病机制与双侧DLPFC区域活动失衡有关，使用双侧DLPFC刺激疗效优于单侧刺激[24]，因此，除了采用左侧DLPFC和右侧DLPFC的单靶点刺激外，还有将iTBS/cTBS分别应用于左/右背外侧前额叶皮质层的双靶点刺激。一项探究TBS对重度抑郁症患者疗效的Meta分析表明iTBS刺激左侧DLPFC和双侧刺激对于抑郁症的治疗似乎是最有效的方案[25]。Blumberger等[26]的研究结果表明，与双侧rTMS刺激组相比，双侧TBS刺激组表现出更好的抗抑郁效果。与之相反，Prasser等[27]研究结果表明相比于假刺激组，双侧rTMS组和双侧TBS组的治疗效果并无显著优势，但两种治疗方法在随访期结束时均出现有效率增加的趋势，其中双侧TBS刺激组效果更明显。以上结果提示双侧多靶点TBS刺激可能是抑郁症治疗的潜在最佳形式。

2.3 刺激靶点定位方法

迄今为止，TBS治疗抑郁症最常见的靶点是左侧DLPFC，尽管刺激抑郁症患者的左侧DLPFC可以改善其抑郁症状，但个体间疗效也存在差异，其中的一个重要影响因素就是刺激靶点的定位。目前临床最常使用的定位方法是5 cm定位法和10-20系统电极放置法，虽然操作简便易行但个体间头颅差异较大，使患者治疗效果不佳[28]。因此，针对这个问题研究人员选择把功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）与rTMS技术相结合，从解剖定位到功能成像定位以实现个体化精准治疗。如在Cole等的两项研究中[19，29]，均采用磁共振成像引导下的个体化坐标进行靶向刺激，不仅提高了刺激靶点定位的准确性，实现了精准治疗，也提高了治疗效果。

综上，相比于其他刺激靶点，左背外侧前额叶皮质层的iTBS治疗和双侧刺激治疗效果要更优，其中双侧刺激靶点的抗抑郁有效性和持久性更显著。但关于TBS治疗抑郁症的刺激部位的定位方法这方面研究还相对较少，要实现抗抑郁功效，进一步优化刺激效果，其最佳靶点定位方法还需进一步探究。

3 刺激强度

给予患者对侧拇短展肌一个大于20 微伏的运动诱发电位的脉冲刺激10次，至少5次能引起拇短展肌收缩的最小输出强度即为该患者的刺激强度，80%～120%静息运动阈值（motor threshold，MT）是目前治疗抑郁症使用最多的刺激强度。Chung等[30]初步考察了不同强度iTBS对前额叶皮层神经生理和行为功能的影响，让50名健康参与者分别接受了50%MT、75%MT、100%MT的iTBS治疗。结果表明高强度导致更大的神经调节作用的假设可能是错误的，至少对于健康人群来说。Lee等[31]在一项回顾性研究中表明抗抑郁疗效与iTBS的刺激强度有关，80%～90%MT改善抑郁症状疗效要优于大于100%MT。一项有关刺激强度的多中心、大样本随机对照研究显示，80%MT和120%MT的双侧iTBS治疗的临床有效率没有显著差异[32]。以上结果可能提示更高的MT强度并不会产生更好的抗抑郁作用。现阶段，关于TBS刺激强度与抑郁症治疗效果的相关性研究，以及不同刺激强度的TBS治疗对抑郁症患者疗效的对比研究还相对较少，期待今后能有更多医务工作者开展相关方面的研究。

4 小结与展望

抑郁症及其引起的一系列功能损害严重影响了人体身心健康，使得研究人员不断地探求更加有效、实用、安全的治疗方案。TBS应用于抑郁症的治疗以来，以其高效性的突出优势，成为治疗研究热点。但其最佳刺激参数还尚未统一，如刺激模式、最佳刺激靶点等问题，在未来的研究中可设置更多的大样本、多中心随机对照实验来探索TBS的最佳刺激参数。相信随着TBS参数的规范统一，TBS治疗抑郁症的疗效会更加显著。

参考文献

[1] LU J，XU X，HUANG Y，et al.Prevalence of depressive disorders and treatment in China： a cross-sectional epidemiological study[J].Lancet Psychiatry，2021，8（11）：981-990.

[2] MALHI G S，MANN J J.Depression[J].Lancet （London， England），2018，392（10161）：2299-2312.

[3] WANG S M，HAN C，BAHK W M，et al.Addressing the side effects of contemporary antidepressant drugs： a comprehensive review[J].Chonnam Medical Journal，2018，54（2）：101-112.

[4] KOCSIS J H，LEON A C，MARKOWITZ J C，et al.Patient preference as a moderator of outcome for chronic forms of major depressive disorder treated with nefazodone， cognitive behavioral analysis system of psychotherapy， or their combination[J].The Journal of Clinical Psychiatry，2009，70（3）：354-361.

[5] BOSCHLOO L，SCHOEVERS R A，BEEKMAN A T F，et al.

The four-year course of major depressive disorder： the role of staging and risk factor determination[J].Psychotherapy and Psychosomatics， Psychother Psychosom，2014，83（5）：279-288.

[6] KOUTSOMITROS T，EVAGOROU O，SCHUHMANN T，et al.

Advances in transcranial magnetic stimulation （TMS） and its applications in resistant depression[J].Psychiatrike=Psychiatriki，2021，32（SupplementI）：90-98.

[7] CHUNG S W，HOY K E，FITZGERALDP B.Theta-burst stimulation： a new form of TMS treatment for depression？[J].Depression and Anxiety，2015，32（3）：182-192.

[8] BLUMBERGERD M，VILA-RODRIGUEZ F，THORPE K E，et al.Effectiveness of theta burst versus high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with depression （THREE-D）： a randomised non-inferiority trial[J].Lancet （London， England），2018，391（10131）：1683-1692.

[9] HUANG Y Z，EDWARDS M J，ROUNIS E，et al.Theta burst stimulation of the human motor cortex[J].Neuron，2005，45（2）：201-206.

[10] WISCHNEWSKI M，SCHUTTER D J L G.Efficacy and time course of theta burst stimulation in healthy humans[J].Brain Stimulation，2015，8（4）：685-692.

[11] CHISTYAKOV A V，KREININ B，MARMOR S，et al.

Preliminary assessment of the therapeutic efficacy of continuous theta-burst magnetic stimulation （cTBS） in major depression： a double-blind sham-controlled study[J].Journal of Affective Disorders，2015，170：225-229.

[12] CHENG C M，JUAN C H，CHEN M H，et al.Different forms of prefrontal theta burst stimulation for executive function of medication-resistant depression： evidence from a randomized sham-controlled study[J].Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry，2016，66：35-40.

[13] HOLTZHEIMER P E，MCDONALD W M，MUFTI M，et al.

Accelerated repetitive transcranial magnetic stimulation （aTMS） for treatment-resistant depressicbe8125d4569a3cea719025c8aeac59fon[J].Depression and Anxiety，2010，27（10）：960-963.

[14] NEUTEBOOM D，ZANTVOORD J B，GOYA-MALDONADO R，et al.Accelerated intermittent theta burst stimulation in major depressive disorder： a systematic review[J].Psychiatry Research，2023，327：115429.

[15] FITZGERALD P B，CHEN L，RICHARDSON K，et al.A pilot investigation of an intensive theta burst stimulation protocol for patients with treatment resistant depression[J].Brain Stimulation，2020，13（1）：137-144.

[16] LI C T，CHENG C M，CHEN M H，et al.Antidepressant efficacy of prolonged intermittent theta burst stimulation monotherapy for recurrent depression and comparison of methods for coil positioning： a randomized， double-blind， sham-controlled study[J].Biological Psychiatry，2020，87（5）：443-450.

[17] ZHAO Y，HE Z，LUO W，et al.Effect of intermittent theta burst stimulation on suicidal ideation and depressive symptoms in adolescent depression with suicide attempt： a randomized sham-controlled study[J].Journal of Affective Disorders，2023，325：618-626.

[18] TENG S，GUO Z，PENG H，et al.High-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation over the left DLPFC for major depression： Session-dependent efficacy： a meta-analysis[J].European Psychiatry： The Journal of the Association of European Psychiatrists，2017，41（1）：75-84.

[19] COLE E J，PHILLIPS A L，BENTZLEY B S，et al.Stanford neuromodulation therapy （snt）： a double-blind randomized controlled trial[J].The American Journal of Psychiatry，2022，179（2）：132-141.

[20] DAVIDSON R J，IRWIN W.The functional neuroanatomy of emotion and affective style[J].Trends in Cognitive Sciences，1999，3（1）：11-21.

[21] CRISTANCHO P，KAMEL L，ARAQUE M，et al.iTBS to relieve depression and executive dysfunction in older adults： an open label study[J].The American Journal of Geriatric Psychiatry： Official Journal of the American Association for Geriatric Psychiatry，2020，28（11）：1195-1199.

[22] KAISER R H，ANDREWS-HANNA J R，WAGER T D，et al.

Large-scale network dysfunction in major depressive disorder： a meta-analysis of resting-state functional connectivity[J].JAMA Psychiatry，2015，72（6）：603-611.

[23] CHENG C M，LI C T，JENG J S，et al. Antidepressant effects of prolonged intermittent theta-burst stimulation monotherapy at the bilateral dorsomedial prefrontal cortex for medication and standard transcranial magnetic stimulation-resistant major depression： a three arm， randomized， double blind， sham-controlled pilot study[J].European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience，2023，273（7）：1433-1442.

[24] LI H，CUI L，LI J，et al.Comparative efficacy and acceptability of neuromodulation procedures in the treatment of treatment-resistant depression： a network meta-analysis of randomized controlled trials[J].Journal of Affective Disorders，2021，287：115-124.

[25] BERLIM M T，MCGIRR A，RODRIGUES DOS SANTOS N，et al.

Efficacy of theta burst stimulation （TBS） for major depression： an exploratory meta-analysis of randomized and sham-controlled trials[J].Journal of Psychiatric Research，2017，90：102-109.

[26] BLUMBERGER D M，MULSANT B H，THORPE K E，et al.

Effectiveness of standard sequential bilateral repetitive transcranial magnetic stimulation vs bilateral theta burst stimulation in older adults with depression： the FOUR-D randomized noninferiority clinical trial[J].JAMA Psychiatry，2022，79（11）：1065-1073.

[27] PRASSER J，SCHECKLMANN M，POEPPL T B，et al.

Bilateral prefrontal rTMS and theta burst TMS as an add-on treatment for depression： a randomized placebo controlled trial[J].The World Journal of Biological Psychiatry： The Official Journal of the World Federation of Societies of Biological Psychiatry，2015，16（1）：57-65.

[28] HERWIG U，SATRAPI P，SCHONFELDT-LECUONA C.Using the international 10-20 EEG system for positioning of5TiNyl4shPRa21iRuO8/jw== transcranial magnetic stimulation[J].Brain Topography，2003，16（2）：95-99.

[29] COLE E J，STIMPSON K H，BENTZLEY B S，et al.Stanford accelerated intelligent neuromodulation therapy for treatment-resistant depression[J].The American Journal of Psychiatry，2020，177（8）：716-726.

[30] CHUNG S W，ROGASCH N C，HOY K E，et al.Impact of different intensities of intermittent theta burst stimulation on the cortical properties during TMS-EEG and working memory performance[J].Human Brain Mapping，2018，39（2）：783-802.

[31] LEE J C，CORLIER J，WILSON A C，et al.Subthreshold stimulation intensity is associated with greater clinical efficacy of intermittent theta-burst stimulation priming for major depressive disorder[J].Brain Stimulation，2021，14（4）：1015-1021.

[32] CHEN L，THOMAS E H X，KAEWPIJIT P，et al.Accelerated theta burst stimulation for the treatment of depression： a randomised controlled trial[J].Brain Stimulation，2021，14（5）：1095-1105.

（收稿日期：2024-01-18） （本文编辑：占汇娟）

基金项目：浙江省重点研发项目（2018C03023）；杭州市科技发展计划项目（20212013B02）