ER、PR、HER-2及Ki-67表达与乳腺癌患者新辅助化疗后病理完全缓解的相关性分析

【摘要】 目的：分析雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）及Ki67抗原（Ki-67）表达与乳腺癌患者新辅助化疗后病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）的相关性。方法：回顾性分析2022年1月—2023年12月在江西省肿瘤医院行新辅助化疗的200例乳腺癌患者的临床资料，根据化疗后手术病理标本，分为pCR组68例和非pCR组132例，比较两组临床资料和ER、PR、HER-2及Ki-67表达，多因素logistic回归分析ER、PR、HER-2及Ki-67表达与pCR的相关性。结果：单因素分析显示，pCR组临床分期Ⅱ期比例高于非pCR组，ER、PR阴性比例均高于非pCR组，HER-2阳性比例高于非pCR组，Ki-67≥20%比例高于非pCR组，差异均有统计学意义（P<0.05）。多因素logistic回归分析显示，临床分期Ⅲ期、ER阳性、PR阳性、HER-2阴性、Ki-67<20%是乳腺癌新辅助化疗后pCR的危险因素（P<0.05）。结论：ER、PR、HER-2及Ki-67表达是乳腺癌患者新辅助化疗后pCR的影响因素，可为临床治疗提供依据。

【关键词】 乳腺癌 雌激素受体 孕激素受体 人表皮生长因子受体-2 Ki67抗原 新辅助化疗 病理完全缓解

Correlation between the Expression of ER， PR， HER-2 and Ki-67 and Pathological Complete Remission in Breast Cancer Patients after Neoadjuvant Chemotherapy/SONG Ying， LI Jianglong. //Medical Innovation of China， 2024， 21（27）： -143

[Abstract] Objective： To analyze the correlation between the expression of estrogen receptor （ER）， progesterone receptor （PR）， human epidermal growth factor receptor-2 （HER-2） and Ki67 antigen （Ki-67） and pathological complete remission （pCR） in breast cancer patients after neoadjuvant chemotherapy. Method： The clinical data of 200 breast cancer patients who received neoadjuvant chemotherapy in Jiangxi Cancer Hospital from January 2022 to DeyiWRcDDCibrD41Vs7xhq0jEoQxQavesYX1ehC6YwCu8=cember 2023 were analyzed retrospectively. According to the surgical and pathological results after neoadjuvant chemotherapy， the patients were divided into pCR group （68 cases） and non-pCR group （132 cases）. Clinical data and the expression of ER， PR， HER-2 and Ki-67 in the two groups were compared. The correlation between the expression of ER， PR， HER-2 and Ki-67 and pCR was analyzed by multivariate logistic regression analysis. Result： Univariate analysis found that the proportion of clinical stage Ⅱ in pCR group was higher than that in non-PCR group， the proportions of ER and PR negative were higher than those in non-PCR group， the proportion of HER-2 positive was higher than that in non-PCR group， and the proportion of Ki-67≥20% was higher than that in non-PCR group， with statistical significance （P<0.05）. Multivariate logistic regression analysis found that clinical stage Ⅲ， ER positive， PR positive， HER-2 negative and Ki-67<20% were risk factors for pCR after neoadjuvant chemotherapy for breast cancer （P<0.05）. Conclusion： The expressions of ER， PR， HER-2 and Ki-67 are the influencing factors of pCR in breast cancer patients after neoadjuvant chemotherapy， which provide a basis for clinical treatment.

[Key words] Breast cancer Estrogen receptor Progesterone receptor Human epidermal growth factor receptor-2 Ki67 antigen Neoadjuvant chemotherapy Pathological complete remission

First-author's address： Department of Clinical Laboratory， Jiangxi Cancer Hospital， Nanchang 330029， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.27.032

*基金项目：江西省卫生健康委科技计划项目（20213582）

①江西省肿瘤医院医学检验科 江西 南昌 330029

②江西省肿瘤医院乳腺肿瘤外科 江西 南昌 330029

通信作者：李江龙

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，每年全球新发病例约167.1万，死亡病例约52.2万[1-2]。近年来，乳腺癌发病呈年轻化趋势[3]。目前治疗已从单一手术发展为综合模式，包括手术、化疗、分子靶向等[4]。新辅助化疗已经被广泛接受用于局部晚期乳腺癌患者，用于缩小肿瘤原发灶、降低肿瘤的临床分期目的，使原本没有手术机会的患者可以手术治疗，并且提高患者保乳率[5]。研究表明，乳腺癌新辅助化疗获得pCR能反映化疗敏感性及预后[6]。目前诸多研究发现，雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体-2（HER-2）及Ki67抗原（Ki-67）等生物标志物在乳腺癌治疗中扮演着重要的角色，其表达可以影响乳腺癌患者对新辅助化疗的反应，从而影响治疗效果和预后[7-8]。但目前乳腺癌新辅助化疗后pCR相关性仍存在较少的研究。因此，本研究旨在分析这些生物标志物在乳腺癌患者中的表达情况，并探讨与pCR的关联，为乳腺癌患者的个体化治疗提供更深入的理论基础和临床指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2022年1月—2023年12月在江西省肿瘤医院行新辅助化疗的200例乳腺癌患者资料。纳入标准：（1）符合文献[9]《中国抗癌协会乳腺癌患者诊治指南与规范（2015版）》中乳腺癌诊断，临床病理类型为浸润性癌；（2）年龄40～50岁，临床分期Ⅱ或Ⅲ期；（3）初次治疗，手术治疗前完成新辅助化疗；（4）临床资料完整。排除标准：（1）脏器严重病变；（2）合并其他恶性肿瘤；（3）病理学特征不完整。根据新辅助化疗后手术病理标本分为pCR组68例和非pCR组132例。本研究经江西省肿瘤医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 化疗方案 所有患者手术前接受新辅助化疗，三阴性和Luminal采用AC序贯T方案，HER-2阳性乳腺癌采用TCbHP方案。AC-T方案：注射液环磷酰胺（生产厂家：山西普德药业有限公司，批准文号：国药准字H14023686，规格：0.2 g）600 mg/m2静滴，第1天；注射用盐酸多柔比星（生产厂家：瀚晖制药有限公司，批准文号：国药准字H33021980，规格：10 mg）90～100 mg/m2静滴，第1天；随后序贯给予多西他赛注射液（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20030561，规格：2.0 mL︰80 mg）80～100 mg/m2静滴，第1天。TCbHP方案：多西他赛注射液75 mg/m2

静滴，第1天；卡铂（生产厂家：齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H20020180，规格：10 mL︰100 mg）AUC 6静滴，第1天；注射用曲妥珠单抗（生产厂家：上海罗氏制药有限公司，批准文号：国药准字J20180073，规格：440 mg/瓶）首剂量

8 mg/kg，之后6 mg/kg静滴，第1天；帕妥珠单抗注射液（生产厂家：德国Roche Diagnostics GmbH，注册证号：S20180029，规格：420 mg/瓶）首剂量840 mg，之后420 mg静滴，第1天。每21天为1个周期，均进行6～8个周期，化疗结束后第14～20天评价疗效，同时行手术治疗。

1.2.2 数据收集 通过电子病案系统收集患者基本特征，包括年龄、体重指数（body mass index，BMI）、临床分期、肿瘤直径、化疗方案、化疗周期和ER、PR、HER-2及Ki-67表达等。

1.3 观察指标及评价标准

（1）疗效评价。根据实体瘤新的疗效评价标准分为部分缓解（partial response，PR）：靶病灶最大径缩小≥30%；完全缓解（complete remission，CR）：病灶消失，无新病灶出现；进展（progressive disease，PD）：靶病灶增大≥20%；稳定（stable disease，SD）：靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD[10]；有效率（response rate，RR）=（CR+PR）/总例数×100%。原发肿瘤及淋巴结内无浸润性病灶残留为pCR。（2）ER、PR、HER-2及Ki-67表达：组织标本经免疫组织化染色，随机选取5个高倍场（×400），计数500个以上细胞。ER、PR、Ki-67阳性为胞核内棕黄色颗粒，HER-2阳性为胞膜或胞浆中棕黄色颗粒。根据染色强度、阳性细胞数半定量，浅棕、棕黄和深棕色为1、2、3分；无阳性细胞0分，1%～30%、31%～70%、71%～100%阳性细胞为1、2、3分。两项分数累计，0分为阴性；1～2分为+；3～4分为++；5～6分为+++。ER、PR“+”以上均记为阳性，HER-2“++及+++”为阳性，Ki-67：阳性细胞数<10%为阴性、≥10%为阳性，≥20%为高表达。

1.4 统计学处理

采用SPSS 26.0软件分析，计数、计量资料分别以率（％）、（x±s）表示，行字2、t检验，多因素logistic分析ER、PR、HER-2及Ki-67表达与pCR的关系。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 乳腺癌新辅助化疗后pCR单因素分析

pCR组临床分期Ⅱ期比例高于非pCR组，ER、PR阴性比例均高于非pCR组，Her-2阳性比例高于非pCR组，Ki-67≥20%比例高于非pCR组，差异均有统计学意义（P<0.05），两组年龄、BMI、肿瘤直径、化疗方案、化疗周期比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 乳腺癌患者新辅助化疗后pCR的多因素logistic分析

以pCR为应变量（是=1，否=0），临床分期和ER、PR、HER-2及Ki-67表达为自变量进行赋值（临床分期Ⅱ期=0，Ⅲ期=1；ER阴性=0，阳性=1；PR阴性=0，阳性=1；HER-2阳性=0，阴性=1；Ki-67≥20%=0，<20%=1），纳入多因素logistic回归分析，结果显示，临床分期Ⅲ期、ER阳性、PR阳性、HER-2阴性、Ki-67<20%是乳腺癌新辅助化疗后pCR的危险因素（P<0.05），见表2。

3 讨论

新辅助化疗可在手术前进行，目的是缩小肿瘤体积、降低手术难度，同时对体内潜在微小残存癌细胞进行彻底治疗[11]。目前，该治疗方式已成为乳腺癌治疗的重要手段之一。然而，在实际的临床实践过程中，笔者发现不同患者对于新辅助化疗的疗效存在差异。因此，针对新辅助化疗的疗效预测，有必要进行深入的探究和分析[12]。

有研究证实，临床分期越早越容易获得pCR[13]。而本研究显示，pCR组临床分期Ⅱ期比例高于非pCR组，提示较早期的肿瘤对新辅助化疗更为敏感，从而更容易达到pCR的状态，且多因素分析显示，临床分期Ⅲ期是新辅助化疗后pCR的危险因素，这是由于临床分期Ⅲ期的肿瘤具有更强的侵袭性和耐药性，导致其对化疗的反应相对较差，从而难以达到pCR。ER和PR作为激素受体，在正常情况下可结合雌激素和孕激素结合，调节乳腺细胞的增殖和分化，当这些受体在乳腺癌细胞中异常表达或活性异常时，可导致细胞增殖失控，促进肿瘤的形成和发展，因此，ER和PR的表达可作为预测治疗效果的指标[14]。本研究显示，pCR组ER、PR阴性比例均高于非pCR组，提示ER、PR表达与pCR具有相关性，且多因素分析显示，ER、PR阳性是新辅助化疗后pCR的危险因素，说明ER、PR阳性的肿瘤对新辅助化疗的反应相对较差，难以达到pCR状态，分析原因：ER、PR阳性肿瘤通常具有较低的增殖活性和较高的分化程度，对细胞毒性化疗药物的敏感性较低，且更容易出现耐药性，难以彻底消灭肿瘤细胞，进而降低对化疗的敏感性，不易获得pCR。HER-2过表达在20%～30%乳腺癌中发生，不仅为医生提供了判断乳腺癌患者预后的关键信息，也作为预测因子，帮助治疗方案的选择提供重要信息[15]。吴豪杰等[16]研究发现，HER-2扩增与过表达对蒽环类化疗药物的治疗反应具有良好的预测作用。且有临床研究证实，针对HER-2蛋白过度表达的乳腺癌患者，采用特定的靶向治疗药物能够取得较好的治疗效果[17]。本研究显示，pCR组HER-2阳性比例高于非pCR组，提示HER-2表达与pCR具有相关性，且多因素logistic回归分析显示，HER-2阴性是乳腺癌新辅助化疗后pCR的危险因素，分析原因，HER-2阳性肿瘤通常具有较高的增殖活性和侵袭性，对化疗药物更为敏感，而Her-2阴性肿瘤的生物学行为相对较为缓和，对化疗的反应较差，不易获得pCR。Ki-67是一种细胞增殖标志物，其阳性表达反映了肿瘤细胞增殖活性，可评估乳腺癌发展、转移及预后[18]。Gan等[19]研究发现，Ki-67表达与化疗效果相关，在新辅助化疗前，Ki-67高表达的患者能够从中获得更显著的疗效，表现为更高的pCR率。刘世浩等[20]研究也进一步支持了这一观点，研究发现，pCR组Ki-67≥20%比例高于非pCR组，且多因素logistic回归分析显示，Ki-67<20%是乳腺癌新辅助化疗后pCR的危险因素，说明Ki-67<20%降低了患者获得pCR的可能性，这是由于Ki-67<20%的肿瘤增殖活性相对较低，细胞分裂周期较缓慢，对化疗药物的杀伤作用较弱，难以达到pCR。

综上，ER、PR、HER-2及Ki-67表达是乳腺癌新辅助化疗后pCR的影响因素，可预测乳腺癌患者的治疗反应和预后，但本研究还存在一定不足：为回顾性分析，且纳入样本量较少，可影响结论，未来将扩大样本量进行前瞻性研究。

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（收稿日期：2024-07-05） （本文编辑：何玉勤）