司美格鲁肽联合达格列净对二甲双胍治疗不佳的2型糖尿病患者的影响

【摘要】 目的：观察采用司美格鲁肽联合达格列净治疗二甲双胍治疗不佳的2型糖尿病（T2DM）患者的临床效果，并分析其对糖脂代谢、胰岛功能及血管内皮功能的影响。方法：选取从2021年6月—2023年2月在新余市人民医院内分泌科诊治的120例单用二甲双胍治疗不佳的T2DM患者作为研究对象，随机分为两组，分别为单一用药组（n=60）和联合用药组（n=60）。单一用药组给予达格列净治疗，联合用药组在单一用药组治疗基础上给予司美格鲁肽治疗，两组均治疗12周。比较两组血糖指标[空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PBG）和糖化血红蛋白（HbA1c）水平]；血脂指标[甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）]；胰岛功能指标[空腹胰岛素（FINS）水平、胰岛素β细胞功能指数（HOMA-β）和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）]；血管内皮功能指标[血管内皮生长因子（VEGF）、人C1q/TNF相关蛋白9（CTRP9）、氧化型低密度脂蛋白（OX-LDL）、一氧化氮（NO）和血清内皮素（ET-1）]；生化指标[同型半胱氨酸（Hcy）、白蛋白/肌酐（ACR）和胱抑素C（Cys-C）水平]和不良反应发生情况（恶心呕吐、尿路感染、低血糖、皮疹）。结果：治疗后，联合用药组的血糖各指标（FPG、2 h PBG和HbA1c）均低于单一用药组（P<0.05）；联合用药组的TG、TC和LDL-C水平均低于单一用药组，而HDL-C水平高于单一用药组（P<0.05）；联合用药组的FINS和HOMA-IR均低于单一用药组，而HOMA-β高于单一用药组（P<0.05）；联合用药组的VEGF、OX-LDL和ET-1均低于单一用药组，而CTRP9和NO均高于单一用药组（P<0.05）；联合用药组的Hcy、ACR和Cys-C水平均低于单一用药组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：二甲双胍治疗不佳的T2DM患者应用司美格鲁肽联合达格列净疗效显著，有较好的安全性，对血糖、血脂、胰岛和血管内皮功能明显改善，减轻机体微炎症状态。

【关键词】 司美格鲁肽 达格列净 二甲双胍 2型糖尿病

The Impact of the Combination of Semaglutide and Dapagliflozin on Type 2 Diabetes Mellitus Patients with Poor Response to Metformin Therapy/XU Qichao， QIN Pingrou， XU Dongmei. //Medical Innovation of China， 2024， 21（27）： 0-075

[Abstract] Objective： To observe the clinical efficacy of using Semaglutide combined with Dapagliflozin in the treatment of type 2 diabetes mellitus （T2DM） patients with poor response to Metformin， and to analyze its effects on glycemic and lipid metabolism，pancreatic function， and vascular endothelial function. Method： A total of 120 T2DM patients with poor response to Metformin who were treated in the Endocrinology Department of Xinyu People's Hospital from June 2021 to February 2023 were selected as the research subjects， they were randomly divided into two groups， with 60 patients in the single medication group and 60 patients in the combination medication group. The single medication group was treated with Dapagliflozin， and the combination medication group received Semaglutide on the basis of single medication group， both groups were treated for 12 weeks. The glycemic indicators [fasting plasma glucose （FPG）， 2 hour postprandial blood glucose （2 h PBG）， and glycated hemoglobin （HbA1c） levels]， lipid indicators [triglycerides （TG）， total cholesterol （TC）， low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C） and high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C）]， pancreatic function indicators [fasting insulin （FINS） levels， homeostasis model assessment of beta-cell （HOMA-β） and homeostasis model assessment of insulin resistance （HOMA-IR）]， vascular endothelial function indicators [vascular endothelial growth factor （VEGF）， human C1q/TNF-related protein 9 （CTRP9）， oxidized low-density lipoprotein （OX-LDL）， nitric oxide （NO）， and serum endothelin-1 （ET-1）]， biochemical indicators [homocysteine （Hcy）， albumin/creatinine （ACR） and cystatin C （Cys-C） levels]， and occurrence of adverse reactions （nausea/vomiting， urinary tract infection， hypoglycemia， rash） were compared between the two groups. Result： After treatment， levels of blood glucose indicators （FPG， 2 h PBG and HbA1c） in the combination medication group were lower compared to those in the single medication group （P<0.05）; levels of TG， TC， and LDL-C in the combination medication group were lower， and level of HDL-C was higher compared to the single medication group （P<0.05）; levels of FINS and HOMA-IR in the combination medication group were lower， and level of HOMA-β was higher compared to the single medication group （P<0.05）; levels of VEGF， OX-LDL， and ET-1 in the combination medication group were lower， and levels of CTRP9 and NO were higher compared to those in the single medication group （P<0.05）; levels of Hcy， ACR， and Cys-C in the combination medication group were lower， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups after treatment （P>0.05）. Conclusion： Semaglutide combined with Dapagliflozin has significant clinical efficacy and good safety in the treatment of T2DM patients with poor response to Metformin， and it significantly improves glycemic control， lipid profile， pancreatic function， and vascular endothelial function， as well as reduces systemic low-grade inflammation.

[Key words] Semaglutide Dapagliflozin Metformin Type 2 diabetes mellitus

First-author's address： Pharmacy Department， Xinyu People's Hospital， Xinyu 338000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.27.017

①新余市人民医院药剂科 江西 新余 338000

②新余市人民医院疼痛康复科 江西 新余 338000

通信作者：覃平柔

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2MD）主要病因是胰岛β细胞出现缺陷致胰岛素分泌不足和机体对胰岛素不敏感导致胰岛素抵抗，以致于患者血糖水平失衡，从而表现出典型的多饮、多食、多尿的症状，若血糖长期得不到控制则可能致微血管、神经病变，危及心脏、肾脏等器官引起严重并发症[1]。随着我国人口老龄化加剧和生活方式的改变，糖尿病的患病率不断上升，而且T2MD的发病年龄也呈现年轻化的趋势[2]。目前无根治手段，可通过药物控制。二甲双胍是治疗T2MD的基础药物，但其疗效却因病情的发展不够显著[3]。有研究显示达格列净属于钠-葡萄糖协同转运子-2（SGLT-2）一种，可以有效地阻止肾脏再吸收葡萄糖，减少对胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗的影响。司美格鲁肽能够减少胰高血糖素的分泌，并增加胰岛素在葡萄糖依赖性释放方面的作用，从而降低血糖水平[4-5]。临床上，常有多种药物单用或联合如：二甲双胍、二甲双胍联合达格列净、司美格鲁肽联合达格列净治疗T2MD的报道，但对于药物联合治疗二甲双胍治疗不佳的T2MD的不常见。故本研究探讨司美格鲁肽联合达格列净治疗二甲双胍治疗不佳的T2DM患者的临床效果，并分析其对糖脂代谢、胰岛功能及血管内皮功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年6月—2023年2月在新余市人民医院内分泌科诊治的120例单用二甲双胍治疗不佳的T2DM患者作为研究对象，纳入标准：（1）与文献[6]《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》中关于T2DM诊断标准相符。（2）曾单一使用二甲双胍治疗时间≥1个月且治疗效果不佳。（3）临床资料完整。排除标准：（1）合并严重的的心、肝、肾肺功能不全。（2）存在严重的糖尿病并发症。（3）存在精神疾病依从性差，不能配合治疗与研究。随机将患者分为单一用药组和联合用药组，每组60例。严格遵循了患者自愿参加的原则，同时获得患者或患者家属签名的知情同意书。经本院医学伦理委员会下批准研究。

1.2 方法

所有患者保持之前二甲双胍治疗情况不变[口服盐酸二甲双胍片（生产厂家：丹东医创药业有限责任公司，批准文号：国药准字H21022377，规格：0.25 g/片），0.5 g/次，2次/d。根据实际情况随后每周可增加0.5 g，但每日最大剂量为2.0 g]。单一用药组在上述基础上给予达格列净治疗[首次给予达格列净（生产厂家：山东鲁抗医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20213815，规格：5 mg/片）10 mg/次，1次/d。后可根据治疗效果调整至5 mg/d]。联合用药组在单一用药组基础上给予司美格鲁肽注射液（生产厂家：Novo Nordisk A/S，注册证号：国药准字SJ20210014，规格：1.34 mg/mL，1.5 mL/支）治疗，皮下注射，首次剂量0.25 mg/周，4周后可调整剂量为0.5 mg/周，持续4周后，可调整为1 mg/周。

两组均连续治疗3个月。

1.3 观察指标与评价标准

1.3.1 标本采集 使用无菌技术消毒肘正中静脉，采集所有入组患者治疗前后第二天清晨空腹肘正中静脉静脉血5 mL，无菌操作将血转移到含有枸橼酸钠抗凝剂的两根采血管中，颠倒3次以上充分混匀，分离出血浆（以3 500 r/min，离心10 min），在-20 ℃保温备用。

1.3.2 血糖指标 对给予患者治疗前后进行空腹和餐后2 h末梢采血，使用血糖分析仪（罗氏）检测两组患者的空腹血糖（FPG）和餐后2 h血糖（2 h PBG）水平；采用高效液相色谱法检测糖化血红蛋白（HbA1c）水平。

1.3.3 血脂指标 采用全自动生化分析仪（生产厂家：贝克曼；型号DXC8000）检测患者治疗前后甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。

1.3.4 生化指标 治疗前后测定同型半胱氨酸（Hcy）、白蛋白/肌酐（ACR）和胱抑素C（Cys-C）水平。治疗前后收集两组患者晨起中段尿液，从两组尿样中抽取10 mL，经10 min离心后（离心半径为15 cm）将其上清液放入离心管中进行储存。应用雅培公司所生产型号为Ci-8200的生化分析仪测定ACR。

1.3.5 胰岛功能指标 运用增强化学发光法对两组患者治疗前后的空腹胰岛素（FINS）水平，计算出胰岛素β细胞功能指数（HOMA-β）和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。通过HOMA-β=20×FINS/（FPG-3.5）；HOMA-IR=（FPG×FINS）/22.5公式计算。

1.3.6 血管内皮功能指标 采用酶联免疫法测定两组患者治疗前后血管内皮生长因子（VEGF）、人C1q/TNF相关蛋白9（CTRP9）和氧化型低密度脂蛋白（OX-LDL）；采用放射法免疫测定一氧化氮（NO）和硝酸盐还原法测定血清内皮素（ET-1）。

1.3.7 不良反应 记录两组患者治疗结束后的不良反应发生情况（恶心呕吐、尿路感染、低血糖、皮疹）等。

1.4 统计学处理

所有数据经Excel整理数据，采用SPSS 22.0统计软件进行处理。计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料对比

两组性别、年龄、体重指数（BMI）等基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 两组血糖指标对比

治疗前，两组FPG、2 h PBG和HbA1c比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；与治疗前相比，治疗后FPG、2 h PBG和HbA1c均下降，且联合用药组的血糖各指标水平均优于单一用药组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组血脂指标对比

治疗前，两组的TG、TC、LDL-C和HDL-C水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；与治疗前相比，治疗后TG、TC和LDL-C水平均有所下降，而HDL-C水平均升高，且联合用药组的血脂各指标均优于单一用药组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 两组胰岛功能对比

治疗前，两组的FINS、HOMA-IR和HOMA-β比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；与治疗前相比，治疗后FINS和HOMA-IR均下降，而HOMA-β均升高，且联合用药组的胰岛功能各指标均优于单一用药组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5 两组血管内皮功能对比

治疗前，两组的VEGF、CTRP9、OX-LDL、ET-1和NO比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；与治疗前相比，治疗后VEGF、OX-LDL和ET-1均下降，而CTRP9和NO均升高，且联合用药组的血管内皮功能各指标均优于单一用药组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表5。

2.6 两组生化指标对比

治疗前，两组的Hcy、ACR和Cys-C水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；与治疗前相比，治疗后Hcy、ACR和Cys-C水平均下降，且联合用药组的Hcy、ACR和Cys-C水平均优于单一用药组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表6。

2.7 两组不良反应发生情况对比

两组治疗后的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（字2=0.175，P=0.675），见表7。

3 讨论

T2MD是代谢性疾病，其患者多存在脂肪、血糖代谢紊乱，临床血糖达标率普遍偏低[7]。目前通过运动、控制饮食或口服药物治疗T2MD，但却会出现一定的不良反应，因此在临床应用上存在一定限制。二甲双胍虽作为美国糖尿病学会提出的治疗T2MD的首选药物，其可以增强骨骼肌、肝脏等组织对胰岛素的敏感性，葡萄糖利用率被提高，减少肝脂肪合成和糖原分解，从而减少肝脂肪的输出，此外还可以通过抑制肝糖异生和促进脂肪氧化，降低血糖和胰岛素水平。然而随着疾病的进展，患者可能会出现不同程度的胰岛素抵抗，这可能导致治疗效果不理想，并增加肥胖的风险，从而对患者的预后产生负面影响[8]。达格列净是一种SGLT-2抑制剂，这种药物具有高度选择性，通过抑制SGLT-2的转运作用，减少肾脏对葡萄糖的重吸收量，从而增加尿液中糖的排出，它不仅可以降低血糖，还可以减轻体重[9]。治疗T2MD的常见药物还包括司美格鲁肽和利拉鲁肽等胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物新型降糖药，司美格鲁肽和利拉鲁肽具有相似的药理特性，对患者血糖水平和体重能有效调节，在保护心血管方面也具明显优势且具有较良好的安全性[10]。

本研究结果显示治疗后联合用药组的血脂、血糖各指标均优于单一用药组（P<0.05）。提示单用二甲双胍治疗T2MD效果不佳的患者应用司美格鲁肽联合达格列净对血糖和血脂有明显改善作用，与张凤丽等[11]研究相似。达格列净通过抑制SGLT-2，促进脂肪酶的活性，加速降低血糖时的脂肪代谢。食物刺激下小肠黏膜L细胞会分泌一种肠促胰素即GLP-1，通过血糖水平调节胰岛素的分泌量，最后抑制胰高血糖素的分泌。二者联合进而降低患者的血糖和血脂水平[12]。本研究的结果显示联合用药组与单一用药组相比，在胰岛功能指标方面具有优势，这表明司美格鲁肽联合达格治疗二甲双胍治疗效果不佳的T2MD患者能明显改善胰岛功能。有研究表明，达格列净具有减少胰岛素抗性、保护胰岛β细胞功能、提高胰岛素敏感性等效果与本研究结果相似[13]。同时使用多种药物联合治疗还可以进一步逆转胰岛功能损伤的恶性循环，促进患者胰岛功能更好地恢复。在治疗中使用GLP-1类降糖药物可以明显提高GLP-1水平，从而改善胰岛β细胞功能，对于降低血糖和控制疾病进展有显著的效果[14]。本研究结果表明治疗后联合用药组的血管内皮功能指标优于单一用药组，表明其能显著改善血管内皮功能。高血糖状态的患者很容易出现血管内皮受损，甚至内皮功能障碍，血管病变是T2DM的慢性并发症[15]。VEGF可以刺激血管的分裂、增殖和迁移。CTRP9是一种由脂肪细胞产生的细胞因子，对糖代谢过程起着重要作用，并具有抗动脉粥样硬化和改善炎症反应的效果。OX-LDL直接参与动脉内皮损伤、炎症细胞浸润及血管壁脂质聚集等过程。ET-1是一种血管收缩因子，而NO则是一种血管舒张因子。它们共同反映了血管内皮的功能状态。本研究ET-1水平降低并且NO水平增加，表明药物对血管内皮功能产生了保护作用，可能与司美格鲁肽和达格列净联合能减轻机体炎症状态有关[16]。治疗后Hcy、ACR和Cys-C水平均有所下降，分析可能的原因是与控制血糖并保护肾功能存在关联，但联合用药组的降低更为显著，这与谢芳等[17]研究相似，说明司美格鲁肽和达格列净的联合治疗对T2DM患者的肾脏没有损害，有利于改善机体微炎症状态，更好地发挥了保护肾功能的作用。SGLT-2抑制剂具有减少尿蛋白排泄和降低血压等效果，对于保护肾功能具有不同程度的作用[18-19]。两组均出现恶心呕吐胃肠道症状，但不良反应总发生率比较无明显差异，联合用药组出现一例尿路感染随着治疗时间延长可减轻，说明联合用药对二甲双胍治疗不佳的T2DM患者有着较好的安全性。可能与长期使用药物会促使体内的糖代谢向脂代谢转化，促进皮下脂肪和内脏脂肪的分解有关[20]。

综上所述，联合使用司美格鲁肽和达格列净治疗二甲双胍治疗不佳的T2DM患者对血糖和血脂下降有一定作用，且能改善胰岛功能和血管内皮功能，并减轻机体的微炎症状态。然而这项研究的样本量较小，存在一定的限制性，需要进一步观察T2DM患者的长期治疗效果。

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（收稿日期：2024-02-01） （本文编辑：白雅茹）