lncRNA CCAT1作为相关疾病治疗新靶点的研究进展

[摘要]结肠癌相关转录本1（coloncancerassociatedtranscript1，CCAT1）是长链非编码RNA（longnoncodingRNA，lncRNA）家族中的一员，被认为是一种促肿瘤分子。lncRNACCAT1通过调节靶基因和信号通路在染色质剪接、转录和转录后等水平参与肿瘤的发生发展。本文对lncRNACCAT1作为肿瘤治疗新靶点的研究进展作一综述。

[关键词]长链非编码RNA；结肠癌相关转录本1；肿瘤；治疗靶点

[中图分类号]R730[文献标识码]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.21.028

根据核苷酸长度是否＞200bp，将非编码RNA分为小非编码RNA和长链非编码RNA（longnoncodingRNA，lncRNA）。lncRNA根据其在基因组中的定位，分为基因间lncRNA、内含子lncRNA、正义lncRNA、天然反义转录物、双向lncRNA和增强子lncRNA共6种[1]。细胞核内的lncRNA参与表观遗传和转录水平的基因调控，细胞质中的lncRNA则主要通过转录和转录后水平调节基因表达[2]。结肠癌相关转录本1（coloncancerassociatedtranscript1，CCAT1）有2628个碱基对，位于染色体8q24.21上，原致癌转录因子c-Myc附近，该染色体位置被认为是单核苷酸多态性的“热点”，可导致许多遗传改变，促进恶性肿瘤发展。CCAT1有CCAT1-S和CCAT1-L两种亚型。研究证实敲低CCAT1-L可导致CCAT1-S同时被破坏，推测CCAT1-S可能由CCAT1-L演变而来；CCAT1-L主要表达于细胞核，CCAT1-S则主要表达于细胞质[3]。近年来，lncRNACCAT1因强致癌特性而备受关注。本文就CCAT1在肿瘤发生发展中的功能及应用前景最新研究进展作一综述。

1lncRNACCAT1与肿瘤

1.1作用机制

CCAT1的作用机制有以下5种：①作为竞争性内源性RNA通过与微RNA（microRNA，miRNA）相互作用调节基因表达[3]；②人转录阻抑蛋白CCCTC-结合因子（CCCTCbindingfactor，CTCF）作为RNA结合蛋白在染色质环形成位点特异性富集，CCAT1-L可与CTCF结合促进c-Myc表达[3]；③鳞状细胞癌中，主转录因子TP63与SRY-盒2、CCAT1结合形成复合物，驱动CCAT1表达并占据表皮生长因子受体超增强子域，导致表皮生长因子受体表达增加，进而促进肿瘤进展[3-4]；④CCAT1可作为表观遗传修饰复合物PRC2的5'结构域和SUV39H1的3'结构域支架，调节细胞核内SPRY4启动子的组蛋白甲基化[3]；⑤CCAT1与vimentin蛋白结合增强蛋白的稳定性，促进上皮间质转化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）过程[5]。

1.2生物学行为

CCAT1与多种类型肿瘤的病理生理过程相关。在结直肠癌细胞HCT116中，敲除转录因子CREB1导致lncRNACCAT1的CREB1依赖性转录受损，下调Myc表达，触发EMT显著效应，促进细胞的增殖和迁移[6]。胃癌中，CCAT1的表达水平显著高于正常胃黏膜细胞，体外体内实验均证实敲低CCAT1可显著降低人胃癌细胞系AGS和MKN-45细胞的增殖、迁移、侵袭和自噬[7]。研究表明CCAT1通过海绵吸附作用参与黑色素瘤、急性髓系白血病等多种恶性肿瘤细胞的生物学行为，促进细胞的增殖和迁移，促进细胞发生糖酵解，诱导细胞凋亡[8-9]。视网膜母细胞瘤是视网膜原发性肿瘤，最常见于儿童。CCAT1在视网膜母细胞瘤中可竞争性抑制miR-218-5p，通过靶向金属调节转录因子2促进肿瘤细胞的迁移和侵袭及EMT[10]。前列腺癌是男性最常见肿瘤之一。CCAT1可通过miR-490-3p调控原癌基因FRAT1的表达，促进前列腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭，抑制肿瘤细胞凋亡[11]。在非小细胞肺癌中，CCAT1可竞争性结合miRNA增强非小细胞肺癌细胞的增殖、侵袭、迁移及EMT[12-13]。Chen等[14]研究发现CCAT1通过调控脂肪酸结合蛋白5向细胞核的易位调节脂肪酸的代谢，稳定磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（proteinkinaseB，PKB，又称Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路，促进肺腺癌细胞的增殖和血管生成，加快肿瘤进程。另外，CCAT1高表达在妇科肿瘤的发生发展中同样具有不可忽视的作用。与子宫内膜癌患者邻近健康组织及子宫内膜基质细胞系T-HESC相比，子宫内膜癌的肿瘤组织和细胞系（KLE、Ishiwaka和HEC-1-A）中CCAT1的表达水平显著升高，而miR-181a-5p的抑制可显著逆转CCAT1敲低对子宫内膜癌细胞的增殖和迁移抑制作用[15]。Brovkina等[16]基于生物信息学分析证实，CCAT1在卵巢癌组织中高表达，且表达水平与EMT相关蛋白编码基因MAPK1、c-MET、TGFB2、SNAIL1和WNT4信使RNA表达水平呈正相关。

1.3临床特征

CCAT1与恶性肿瘤的发生发展、转移、分化、TNM分期、血管生成、总生存期等临床特征关系密切。He等[17]研究发现CCAT1表达升高与结肠癌患者的肿瘤大小、较高的TNM分期和淋巴结转移相关，Kaplan-Meier总生存期曲线显示CCAT1是患者总生存期的独立预测因子。与正常组织相比，CCAT1在胃癌组织和癌旁组织中的表达升高，且其与肿瘤大小、淋巴结转移、TNM分期有关；复发性胃癌患者样本中CCAT1的表达水平更高，CCAT1的表达水平虽显示与肿瘤（AJCC-T）分期进展相关，但却无统计学差异，且与组织病理类型及是否感染幽门螺杆菌无相关性；然而令人意外的是，与肿瘤部位相邻正常组织中的CCAT1表达水平超过肿瘤组织本身的表达水平，Mizrahi等[18]认为这可能是邻近正常组织发生潜在的癌前分子事件，导致潜在“场效应”；另一种解释是其可能与肿瘤的扩散性质相关。Ji等[19]基于在线生物信息学工具GEPIA2探讨CCAT1中rs1948915、rs7013433和Myc增强子区rs6983267基因型与中国东北地区人群肺癌风险的关系，研究发现肺鳞癌组织中CCAT1表达水平显著高于正常组织，而肺腺癌组织和正常组织之间没有显著差异，CCAT1的表达水平与肺腺癌患者的总生存时间存在相关性，与肺鳞癌无关；肺腺癌与rs1948915多态性可能存在关联，而与rs7013433和rs6983267没有关联。这与Zhao等[20]的研究结果不一致，Zhao等认为CCAT1的表达水平与患者生存及肿瘤大小明显相关。两项研究结论的不一致可能与是否将非小细胞肺癌进行分型（肺腺癌和肺鳞癌）有关。

1.4治疗

白藜芦醇和端粒酶抑制剂BIBR1532联合使用可抑制CCAT1的表达，从而对结肠癌细胞产生抗增殖作用，改善患者的预后[21]。Jia等[22]利用纳米复合物构建血管内皮生长因子受体抑制剂Fru和小干扰RNACCAT1（smallinterferingRNACCAT1，siCCAT1）的共递送体，共同递送Fru和抑制EMT的siCCAT1，在肿瘤部位作用于肿瘤周围血管的Fru被迅速释放，荷载siCCAT1的纳米颗粒被肿瘤细胞吞噬，促进siCCAT1在溶酶体中成功逃逸，起到沉默CCAT1的作用，在皮下异种移植模型中Fru和siCCAT1的共递送体有着非常显著的协同抗肿瘤疗效和良好的生物安全性和生物相容性。

近年来，中药成为抗肿瘤治疗的研究热点之一。姜黄素和siCCAT1共聚合杂化纳米颗粒因其多色荧光特性可用于体外和体内的同步治疗和成像，是一种优选有潜力的抗肿瘤纳米药物[23]。斑蝥素通过下调CCAT1水平抑制PI3K/Akt信号通路，抑制胃癌细胞的生长，延缓肿瘤进展[24]。

2lncRNACCAT1与其他疾病

CCAT1在炎症发生、骨质形成与破坏中同样发挥重要作用。Zong等[25]研究发现，CCAT1与慢性阻塞性肺疾病的病理过程有关，其通过负调控miR-152-3p的表达激活细胞外信号调节激酶信号通路，促进香烟烟雾提取物处理的人支气管上皮细胞的炎症反应。研究发现肺结核患者中CCAT1的过表达与新发肺结核和复发肺结核患者的生存期密切相关[26]；多项研究证实lncRNACCAT1通过影响滋养层细胞的功能参与子痫前期的发展。埃及一项研究证实，先兆子痫患者胎盘组织中的CCAT1表达水平较正常孕妇明显升高，其可作为子痫前期患者诊断的高效标志物，敏感度为93.75%，特异性为87.50%，阳性预测值为88.24%，阴性预测值为93.33%[27]。Liu等[28]利用心脏缺血/再灌注损伤体外模型发现，CCAT1通过负调控miR-8064使Wnt/β-连环蛋白信号通路失活，与右美托咪定介导的保护大鼠心肌细胞缺氧/复氧损伤相关。CCAT1作为竞争性内源性RNA，与miR-218、miR-613及miR-155相互作用，在脊髓损伤、非酒精性脂肪性肝病和急性肾损伤等疾病中发挥重要作用[29-31]。CCAT1有望用于获得性免疫介导的急性和慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病和骨质疏松的诊断和治疗，具有作为神经保护剂的潜能，其有望成为脊髓损伤后继发性损伤的治疗靶点[32-33]。

3小结与展望

综上所述，CCAT1通过复杂的调控机制参与肿瘤细胞的增殖、迁移等生物学过程，还与组织分化、TNM分期及患者总生存期等临床特征相关，是多种恶性肿瘤高度特异并可检测的生物标志物，是有应用前景的治疗靶点。同时，CCAT1还有望成为慢性阻塞性肺疾病、肺结核等呼吸系统疾病、急慢性炎症、脊髓损伤等多种良性疾病诊断与治疗的靶点。目前，对CCAT1的研究仍处于实验阶段，未来还需开展大规模、多中心随机对照研究，以评估CCAT1在监测人相关疾病行为、改善患者预后方面的诊断和治疗价值。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2023–09–15）

（修回日期：2024–07–04）