白细胞介素-6在糖尿病性视网膜病变中作用的研究进展

【摘要】糖尿病性视网膜病变（DR）作为常见的不可逆性致盲性疾病，是最严重的糖尿病慢性并发症之一。白细胞介素（IL）-6作为炎症介质，在炎症和免疫反应中起着重要作用。IL-6是参与DR发生、发展的重要因素之一，越来越多的研究表明其在视网膜新生血管形成、血-视网膜屏障破坏等血管机制中起着重要作用。因此，研究IL-6在DR中的作用可能为其发病机制研究、病情进展监测及有效靶向治疗提供新思路。本研究对IL-6在DR中作用的研究进展进行综述。

【关键词】白细胞介素-6；糖尿病视网膜病变；血管炎症机制

【中图分类号】R774.1 【文献标识码】A 【文章编号】2096-2665.2024.13.0128.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.13.042

糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病（diabetes mellitus，DM）的慢性并发症之一，以视网膜血管病变、毛细血管闭塞和黄斑区渗出性改变为主要临床表现，其发病机制较复杂，涉及血管、神经等[1]。白细胞介素（IL）-6通过其促炎作用增加血管渗漏和白细胞黏附分子表达，破坏血-视网膜屏障平衡，促进眼底新生血管的形成，促使DR病程进展。研究表明，IL-6在DR发生、发展中起到了重要的作用[2]。基于此，本文就IL-6在DR中作用的研究进展进行综述，现报道如下。

1 DR发病机制研究进展

DR是因长期高糖引起的视网膜局部微血管病理性改变，是DM微血管并发症之一，早期可出现视力渐进性减退、视物模糊，严重者甚至会发生玻璃体积血及视网膜脱离，晚期视力突然降低甚至丧失，其发病机制尚未完全清楚。有研究表明，炎症、血-视网膜屏障（BRB）破坏、氧化应激、神经退行性变、缪勒氏（Muller）细胞和视网膜色素上皮（RPE）的引流功能障碍等神经退行性变都参与了DR的形成[3]。

1.1 血管机制

1.1.1 视网膜新生血管形成 多种因素引起DM患者视网膜结构和功能的改变，具体表现为生化代谢异常，如多元醇代谢、氧化应激增强，导致视网膜毛细血管内皮细胞增殖、迁移和神经细胞损伤、凋亡[4]。上述损伤不仅导致微血栓形成，引起微循环障碍、视网膜供氧不足，还会继发缺氧调节的生长因子表达增强，从而促进视网膜新生血管形成[5]；有研究显示，慢性低度炎症反应的发生会引发多种炎症因子的释放，如IL-6、IL-1β、肿瘤坏死因子-α和细胞间黏附分子-1等[6]。这些炎症因子与血管内皮生长因子（VEGF）等生长因子共同促进病理性血管生成[6]。新生血管因其周细胞缺乏，故易破裂出血，导致玻璃体出血，甚至视网膜脱落的发生。

1.1.2 BRB破坏 BRB能保护视网膜免受血液中大分子和免疫细胞的侵害，主要由血-视网膜外屏障和血-视网膜内屏障组成，包括内皮细胞、周细胞和基底膜等。BRB主要由RPE细胞通过紧密连接形成屏障，由视网膜血管内皮细胞通过紧密连接组成，而高血糖、氧化应激和炎症等因素均可导致视网膜内皮细胞损伤，导致屏障功能丧失。同时，BRB的破坏主要在于缺氧和通透性增高。视网膜缺氧时，内皮细胞、周细胞和色素上皮细胞等均产生VEGF。VEGF的过度表达可引起蛋白激酶活化，诱导内皮细胞增殖、渗出和迁移，增加视网膜毛细血管通透性，使血管壁增厚，导致血流受阻，破坏BRB[7]。VEGF还可以通过诱导紧密连接蛋白（ZO-1）磷酸化，引起视网膜血管通透性增加，继而破坏BRB作用[8]。此外，晚期糖基化终产物与其受体结合也可增加视网膜内皮细胞通透性，导致血管渗漏和破坏BRB，甚至引起黄斑水肿和视网膜出血[9]。

1.2 神经机制 DR的发生与神经血管单元损害密切相关。神经血管单元是中枢神经系统中一个关键的组成部分，由多种细胞和结构组成，主要包括神经元、血管内皮细胞、血管周细胞、基底膜和细胞外基质、星形胶质细胞、小胶质细胞等[10]。血流障碍会导致视网膜神经元缺血缺氧。氧化应激的发生促使细胞死亡、神经退行性变，导致DM视网膜神经元功能障碍和神经节细胞损伤及死亡[4]。神经元损伤会影响视网膜神经信号传导通路，进而导致视力降低。而当炎症反应发生时，炎症因子、内皮细胞黏附分子、趋化因子等水平升高，视网膜中的星形胶质细胞、小胶质细胞、Muller细胞、色素上皮细胞等被激活，分泌炎症介质，产生促炎细胞因子，加重细胞损伤和凋亡，导致神经元功能障碍[6]。另外，血管紧张素Ⅱ水平升高，通过增加周细胞凋亡，导致周细胞丢失，进而破坏内皮细胞-周细胞相互作用[11]。

2 IL-6在DR血管炎症机制中的作用

IL-6是IL家族中的一员，是一种同时具有抗炎和促炎作用的细胞因子和多功能蛋白，可由多种细胞合成，如内皮细胞、上皮细胞等，也可由RPE细胞合成并释放，调节多种细胞类型的生长、分化，如刺激T淋巴细胞、B淋巴细胞增殖等，主要作用于炎症调节，参与炎症反应并在参与慢性眼部炎症相关的病理过程[7， 12]。有研究经Logistic回归分析后认为，IL-6是影响老年DR程度的独立危险因素，且两者呈负相关[12]。

2.1 IL-6与炎症反应机制 IL-6是一种重要的细胞因子，由固有免疫系统对损伤和感染的反应产生，主要来源于单核细胞和巨噬细胞，也可以由T淋巴细胞、B淋巴细胞、成纤维细胞、内皮细胞、系膜细胞等分泌，在视网膜中来源于神经元、内皮细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞[13]。IL-6通过刺激其他促炎因子的产生或激活免疫细胞来促进炎症。在炎症反应中，IL-6的水平升高明显早于其他细胞因子，且持续时间长，因而在临床上IL-6常作为急性细菌感染早期检测的生物标记物，可在2 h达高峰，其水平与感染的严重程度呈正相关，以此来评价感染严重程度。此外，IL-6还可用于判断预后，当IL-6>1 000 μg/L时提示预后不良，监测IL-6水平的动态变化也有助于揭示疾病的发生机制、进展过程和治疗效果[13]。

2.2 IL-6与DR的血管炎症机制 IL-6是细胞通讯的重要介质，可被视网膜血管中的炎症细胞（如色素上皮细胞、血管内皮细胞等）活化后大量释放，协调促炎和抗炎过程。视网膜内皮细胞和色素上皮细胞共同组成BRB，维持视网膜组织的完整性[14]。在炎症初期，视网膜血管可溶性细胞间黏附分子水平升高，导致血管通透性增加，从而促进机体炎症反应[15]。有研究表明，IL-6诱导的信号传导是通过IL-6与IL-6受体α（IL -6Rα）结合，再与信号转导受体亚基糖蛋白130（gp130）结合而启动[16]。该活性受体复合物通过信号转导和转录通路激活因子启动信号传导。由于IL-6Rα以两种不同形式存在，即可溶性和跨膜形式。故IL-6与膜结合受体（mIL-6R）结合作为“经典信号传导”，诱导抗炎经典信号传导；而IL-6与可溶性受体（sIL-6R）结合作为“反式信号传导”，诱导促炎反式信号传导。在DR病程进展中，IL-6作为炎症介质，参与免疫反应，随着DR病情进程加重，IL-6水平升高[2]。随着炎症反应持续发生，IL-6高水平可以使血管内皮细胞损伤、凋亡，也可以通过影响闭锁连接蛋白（ZO-1）的分布改变细胞间通透性，还可以诱导VEGF的表达，促进内皮细胞的增殖和迁移，从而增加BRB通透性，促进新生血管形成。同时， IL-6调节色素上皮细胞和小胶质细胞，产生肿瘤坏死因子，导致BRB破坏及神经元损伤，增加血管渗漏和白细胞黏附分子表达，加重黄斑水肿，促进眼底新生血管的形成[8， 17]。

2.3 IL-6作为治疗DR的靶点 IL-6对机体的炎症反应起着双重作用，一方面激活免疫细胞活性，另一方面抑制免疫细胞活性。在DR病理过程中，抑制IL-6抗炎、促炎作用及对IL-6水平的有效调节能减少炎症对视网膜血管环境的破坏[18]。IL-6能通过与其受体结合，激活下游信号通路，诱导细胞的增殖、分化和生长。有研究发现，IL-6有3个拓扑结构，对应有不同的受体结合位点，位点1是与IL-6Rα链结合位点，位点2和3是与gp130信号链的两个亚基相互作用的结合位点[16]。以IL-6作为DR的抗炎靶点目前已经取得了新进展：抗IL-6的药物如LMT-28抑制剂[17]，可靶向抑制糖蛋白130/转录激活因子3（gp130/STAT3）信号通路，阻断IL-6信号通路的下游传导，减缓DR早期进展；抗IL-6R的药物，如雷珠单抗[19]，可用于抗VEGF治疗，抑制IL-6经典信号通路的激活，降低视网膜通透性，有效延缓DR发展。其他处于实验阶段的药物，也发现可通过影响DM大鼠的氧化和抗氧化，降低高糖诱导的视网膜神经节细胞损伤[20]。抑制IL-6抗炎、促炎作用及对IL-6水平的有效调节可以通过多种机理实现。

2.3.1 抑制IL-6抗炎作用 IL-6作为抗炎因子，参与经典信号通路、调节免疫反应、抑制过度炎症、促进组织修复并维持免疫稳态。有研究表明，IL-6 信号转导促进色素上皮细胞增殖，抑制上皮细胞凋亡，破坏BRB完整性[17]。IL-6通过经典信号通路还可以激活产生血管内皮生长因子A（VEGF-A），因此，抗VEGF治疗能有效阻断并降低IL-6表达[16]。此外，IL-6诱导并激活STAT3，所以通过靶向JAK/STAT信号通路，下调紧密连接蛋白ZO-1和闭塞蛋白的表达，增加血管渗漏，提高视网膜内皮通透性[17]。其他治疗干预通路的措施还包括阻断IL-6与其受体结合和降低泛素-蛋白酶体系统，进而抑制IL-6信号传递和蛋白表达，阻断抗IL-6抗体的传导，以经典信号通路为靶向，如西妥昔单抗、奥洛珠单抗、西鲁尤单抗和克拉扎珠单抗等[18]，可有效减轻DR炎症和新生血管形成。

2.3.2 抑制IL-6促炎作用 IL-6也可以作为促炎因子，具有比抗炎作用更强的促炎作用，参与转信号通路，在感染、损伤和自身免疫疾病中发挥关键作用。IL-6通过激活免疫系统，促进炎症反应，刺激视网膜内皮细胞表达，增加视网膜血管通透性[18]。有研究认为，通过小分子抑制剂调控可溶性糖蛋白130（sgp130），使用选择性IL-6转导抑制剂——奥兰西普拮抗IL-6反式信号传导通路，抑制VEGF-A表达，可以减少与IL-6相关的DR炎性损伤[16]。有研究发现，通过注射1-甲氧基雌二醇（2-MET），抑制缺氧诱导因子亚型1α（HIF-1α），在不改变IL-1β通路的前提下，显著降低IL-6的扩增表达，有效减少视网膜细胞凋亡[21]。此外，芳基烃受体（AhR）是一种可以通过调控树突状细胞成熟从而抑制IL-6产生的转录因子，可以改善视网膜毛细血管变性。其他治疗干预通路的措施在于阻断抗IL-6R抗体的传导，以反式信号通路为靶向，如托珠单抗、沙利尤单抗、沙曲珠单抗和伏巴珠单抗等[18]，已被证明可以减轻DR患者炎症并改善视力。

2.3.3 调控IL-6基因表达或含量 IL-6基因由多个调控元件参与启动子区域，其转录受多种转录因子调控。使用小干扰RNA（siRNA）可以阻断启动子区域的活性，或抑制转录因子的活性如STAT3抑制剂可以降低IL-6基因的表达[17]，减少视网膜细胞凋亡，降低视网膜血管通透性。其他调控IL-6基因表达的技术还包括RNA干扰技术即靶向IL-6 mRNA，抑制IL-6 mRNA的翻译，抑制IL-6蛋白的合成等降低IL-6水平。在再生医学领域，研究发现，在再生医学领域，人脐带来源的间充质干细胞（HUMSCs）可以通过旁分泌作用模式改善人脐静脉内皮细胞（HUVECs）经高糖损伤后的细胞活力和血管生成，且利用HUMSCs 条件培养基（MSC-CM）可以显著恢复IL-6基因表达的改变，从而保护血管内皮，改善DM患者微观血管功能障碍[22]。在无细胞合成生物领域，间充质干细胞来源的小细胞外囊泡（MSC-sEVs）能减少视网膜细胞凋亡，抑制细胞内IL-6的释放，增强视网膜血管间的紧密连接，缓解血管渗漏和视网膜微血管内皮细胞过度增殖、迁移和血管形成[8]。此外，恩格列净（EMPA）属于钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，可以通过抑制视网膜中异常支链氨基酸（BCAA）的积累，从而下调包括IL-6在内的炎症和血管生成因子水平，改善DR黄斑水肿、微血管瘤等表现[23]。其他药物如非诺贝特，通过干预、抑制血管生成素合成，下调IL-6的表达水平，减少细胞凋亡和炎症，保护视网膜血管内皮细胞[24]。

3 总结与展望

DR作为一种不可逆性致盲性疾病，对社会经济造成负担，严重影响患者生活质量，临床医学对其产生机制和治疗方法仍在不断探索。IL-6作为炎症介质，深度参与DR的血管炎症机制。可以通过监测IL-6水平，精确评估患者疾病进展情况，并在明确L-6在DR血管炎症中的具体参与路径和作用机理的前提下，通过调节IL-6信号通路，实现对IL-6表达的精细干预与调控，进而预防、控制DR的发生与发展。通过多样高效的治疗方法，不仅能够有效治疗并缓解DR的部分眼部症状，还能降低相关并发症的发生率，带来更理想的临床效果。但由于IL-6的基因多态性，在临床实践中也显示其功效多样性，具体临床实践应用仍待深入探索。

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作者简介：白璐，2022级在读硕士研究生，研究方向：眼科疾病的中西医防治研究。

通信作者：董玉，硕士研究生，教授，研究方向：眼科相关疾病的诊疗。E-mail：dongyulsm@163.com