放射性碘125粒子植入联合程序性死亡受体-1单抗加化疗治疗中晚期非小细胞肺癌效果及对患者免疫功能的影响

【摘要】目的 探讨放射性碘125粒子植入联合程序性死亡受体-1（PD-1）单抗加化疗治疗中晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的效果，并分析其对患者免疫功能的影响，为临床提供参考。方法 选取2022年10月至2023年10月阳光融和医院收治的40例中晚期NSCLC患者为研究对象，按照随机数字表法分为对照组（20例）和观察组（20例），予以对照组患者PD-1单抗联合化疗治疗，予以观察组患者碘125粒子植入、PD-1单抗联合化疗治疗。比较两组患者疗效、免疫指标[CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞百分比和CD4+/CD8+比值、免疫球蛋白（Ig）A、IgG]水平、卡诺夫斯基健康状况评分量表（KPS）评分和不良反应发生情况。结果 观察组患者客观有效率高于对照组（P<0.05）。两组患者治疗后CD8+T淋巴细胞百分比均降低，CD3+、CD4+T淋巴细胞百分比、CD4+/CD8+比值均升高，且观察组CD8+T淋巴细胞百分比低于对照组，CD3+、CD4+T淋巴细胞百分比、CD4+/CD8+比值均高于对照组（均P<0.05）；组间IgA、 IgG 水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组患者KPS评分均升高，且观察组高于对照组（P<0.05）。两组患者不良发应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 中晚期NSCLC患者接受碘125粒子植入、PD-1单抗联合化疗方案治疗可获得较高的有效性和安全性，并能改善免疫功能，提高其生存质量。

【关键词】放射性碘125粒子植入；程序性死亡受体-1；化疗；非小细胞肺癌；免疫功能

【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A 【文章编号】2096-2665.2024.13.0035.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.13.012

肺癌是常见恶性肿瘤之一，其中约80%为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），由于早期无特异性症状，确诊时多为中、晚期，且超半数患者已不满足手术切除指征[1]。程序性死亡受体-1（PD-1）单抗是一种免疫治疗药物，能够阻断肿瘤细胞表面的PD-1受体与免疫细胞上的程序性死亡配体-1（PD-L1）之间的相互作用，从而激活免疫细胞攻击肿瘤细胞。化疗则是一种通过使用化学药物杀死肿瘤细胞的方法。虽然治疗中晚期NSCLC的药物不断更新迭代，传统治疗也在不断优化，但耐药、病情进展仍不可避免，故而探索联合用药十分必要。放射性碘125粒子植入通过植入肿瘤组织内的放射性粒子持续发射低剂量γ射线，对肿瘤细胞进行持续照射和杀伤。基于此，本研究探讨放射性碘125粒子植入联合PD-1单抗加化疗治疗中晚期NSCLC患者的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2022年10月至2023年10月阳光融和医院收治的40例中晚期NSCLC患者为研究对象，按照随机数字表法分为对照组（20例）和观察组（20例）。对照组患者中男性11例，女性9例；年龄52～70岁，平均年龄（59.24±5.76）岁；BMI 20～28 kg/m2，平均BMI（23.66±3.26）kg/m2；类型：腺癌10例，鳞状细胞癌10例；TNM分期[2]：Ⅲ期9例，Ⅳ期11例。观察组患者中男性12例，女性8例；年龄50～70岁，平均年龄（59.72±6.13）岁；BMI 18～27 kg/m2，平均BMI（23.45±3.16）kg/m2；类型：腺癌11例，鳞状细胞癌9例；TNM分期：Ⅲ期8例，Ⅳ期12例。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（均P>0.05），组间具有可比性。本研究经阳光融和医院医学伦理委员会批准，患者及其家属均知情并签署知情同意书。纳入标准：⑴符合中晚期NSCLC的诊断标准[3]，并经细胞学确诊；⑵伴远端转移或侵犯邻近器官而无法手术者；⑶预计生存时间≥3个月。排除标准：⑴伴有其他恶性肿瘤者；⑵合并肺栓塞、深静脉血栓者；⑶伴有神经系统疾病者；⑷对研究使用药物过敏、不耐受者。

1.2 治疗方法 对照组患者采用PD-1单抗加化疗。⑴化疗：每个化疗周期的第1天、第8天将25 mg/m2酒石酸长春瑞滨注射液（江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H19990278，规格：1 mL∶10 mg）溶于125 mL的0.9%氯化钠溶液，在15～20 min内静脉滴注完成；第1天将60 mg/m2顺铂注射液（江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20040813，规格：6 mL∶30 mg）溶于250～500 mL的5%葡萄糖注射液中静脉滴注；或TP方案，第1天静脉滴注135～175 mg/m2紫杉醇注射液（无锡紫杉药业股份有限公司，国药准字H20067345，规格：5 mL∶30 mg），用0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖注射液稀释至0.3～1.2 mg/mL静脉滴注3 h，60 mg/m2顺铂用法同上。21 d为1个周期。⑵PD-1治疗：在化疗前30 min将200 mg信迪利单抗注射液[信达生物制药（苏州）有限公司，国药准字S20180016，规格：100 mg（10 mL）/瓶]用0.9%氯化钠溶液稀释至1.5～5.0 mg/mL，在30～60 min内静脉滴注完，1次/3周。观察组患者采用放射性碘125粒子植入联合PD-1单抗加化疗。碘125粒子植入：行X线计算机体层摄影成像系统（CT）（以色列通用电气医疗影像系统有限公司，国械注进20143065340，型号：Discovery NM/CT 670 Pro）增强扫描，将图像传送至放射性粒子治疗计划系统（TPS）（珠海和佳医疗设备股份有限公司，国械注准20183701716，型号：HGGR-2000），水平切面确定目标靶区（PTV），确定90%的PTV接受剂量（D90），PTV包括肿瘤总体积（GTV）及其边缘0.5～1.0 cm范围区域。PTV处方剂量为80～140 Gy，D90剂量为76～138 Gy。碘125粒子适度范围0.40～0.80 mCi，用量根据病灶大小和TPS系统计算。碘125粒子植入：局部麻醉，CT引导定位进针方向，穿刺病灶内0.5 cm处，植入碘125粒子[原子高科股份有限公司，国药准字H20045969，规格：11.1～37 MBq（0.3～1.0 mCi）]，均匀分布在病灶内，1.0～1.5 cm3分布1个粒子，完成后行CT扫描，输入TPS验证剂量，若发现缺漏则补植。化疗和PD-1治疗均在碘125粒子植入后2周内开始，使用方法和剂量均同对照组一致。治疗期间密切关注患者病情、耐受情况，酌情调整用药，两组患者均在连续治疗2个化疗周期后评估疗效。

1.3 观察指标 ⑴比较两组患者疗效。根据实体瘤疗效评价标准（RECIST1.1）[4]评价，分为完全缓解（CR）：病灶消失，维持时间≥4周；部分缓解（PR）：病灶缩小≥50%，维持时间≥4周；疾病稳定（SD）：病灶缩小<50%或增大≤25%；疾病进展（PD）：病灶增大>25%或出现新病灶。客观有效率=[（CR+PR）例数/总例数]×100%；疾病控制率=[（CR+PR+SD）例数/总例数]×100%。⑵比较两组患者免疫指标水平。治疗前、治疗2个周期后，抽取患者肘静脉血5 mL，抗凝后用流式细胞仪[安捷伦生物（杭州）有限公司，浙械注准20192220121，型号：NovoCyte D2040R]检测T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞百分比）水平，并计算CD4+/CD8+比值；另抽取患者肘静脉血 5 mL，以转速为3 000 r/min离心15 min（半径为13 cm），分离血清，采用酶联免疫吸附法检测免疫球蛋白（Ig）A、IgG水平。⑶比较两组患者生存质量。治疗前、治疗2个周期后，采用卡诺夫斯基健康状况评分量表（KPS）[5]进行评定，分值范围为0～100分，评分越高表示患者生存质量越好。⑷比较两组患者不良反应发生情况。不良反应包括恶心呕吐、腹泻腹痛、皮疹、骨髓抑制和白细胞减少。不良反应总发生率=各项不良反应发生例数/总例数×100%。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理。计数资料以[例（%）]表示，采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验；计量资料以（x）表示，采用t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效比较 观察组患者客观有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组患者疾病控制率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 两组患者免疫指标水平比较 治疗前，两组患者T淋巴细胞亚群和IgA、IgG水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；两组患者治疗后CD8+T淋巴细胞百分比均降低，CD3+、CD4+T淋巴细胞百分比、CD4+/CD8+比值均升高，且观察组CD8+T淋巴细胞百分比低于对照组，CD3+、CD4+T淋巴细胞百分比、CD4+/CD8+比值均高于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05），组间IgA、 IgG 水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3 两组患者KPS评分比较 治疗前，两组患者KPS评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；两组患者治疗后KPS评分均升高，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.4 两组患者不良发应发生情况比较 两组患者不良发应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表4。

3 讨论

NSCLC患者早期基本无症状，多数患者确诊时已错过了最佳治疗时间，并且患者病灶容易发生转移，病死率较高。化疗曾是延长患者生存期的唯一方法，如今PD-1抑制剂已成为临床应用研究热点，而放疗联合PD-1单抗治疗可提高治疗效果和延长生存期[6]。碘125粒子植入是体内放疗方式，用于治疗宫颈癌、前列腺癌等均有良好效果，已广泛用于肺癌的治疗中，但碘125粒子植入是局部疗法，无法控制远端病灶，化疗可对远处病灶进行干预[7]。有研究显示，碘125粒子植入联合化疗对NSCLC患者免疫功能有明显影响，导致治疗效果不够理想[8]。故本研究将3种方式进行联合治疗，探讨该方案的效果。

本研究结果显示，观察组患者客观有效率高于对照组，但两组患者疾病控制率比较，差异无统计学意义，提示碘125粒子植入、PD-1单抗联合化疗联合方案在改善患者的效果更好。同时，本研究结果还显示，两组患者治疗后CD8+T淋巴细胞百分比均降低，CD3+、CD4+T淋巴细胞百分比、CD4+/CD8+比值均升高，且观察组上述指标改善情况均优于对照组；组间IgA、 IgG 水平比较，差异无统计学意义，提示联合方案可调节T淋巴细胞亚群水平，增强细胞免疫能力，但两组患者治疗前后IgA、IgG水平均无明显改变，说明两种治疗方式对肿瘤患者体液免疫功能影响小。临床研究已证实，同步放化疗可提高疾病控制和生存率，碘125粒子和化疗药物联用可增强放射性，化疗药物经血液途径杀灭肿瘤细胞，减少其远端转移，控制局部或全身病症；同时粒子植入让局部放射量增强，并可精准控制，在确保耐受同时提高疗效，但碘粒子植入联合化疗会抑制NSCLC患者免疫功能[9]。而PD-1单抗可阻断PD-1结合配体，致使调节性T细胞增加，免疫功能提高，诱导肿瘤细胞死亡，缓解免疫抑制状态[10]。

本研究结果显示，治疗2个周期后，观察组患者KPS评分高于对照组，两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义，提示联合治疗方案可显著提高中晚期NSCLC患者生存质量，且，安全性良好。有研究发现，碘125粒子植入可延长复发或转移Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者的无进展生存率和总生存时间[11]。吴春蓉等[12]研究表明，化疗联合碘125粒子植入疗效好，PFS更长，也未有严重并发症，在改善患者生活质量和缓解病症上有明显优势。而PD-1单抗可通过阻断PD-1/PD-L1通路，激活免疫系统，促进内源性抗肿瘤效应增强，保持免疫内环境稳定，从而延长患者生存期。本研究比较两组患者不良反应发生率，发现组间差异不明显。这可能与碘125粒子半衰期长、可精准定位病灶内部有关，其可嵌入肿瘤内部直接作用，放射剂量也会随着扩散快速降低，可保证周围组织安全，毒性较低，对周围组织损伤较小；而PD-1单抗具有毒性小、药效持久的优势[13-14]。故碘125粒子植入可安全、有效提高免疫治疗效果，但碘125粒子与PD-1单抗间相互刺激、增敏作用尚需进一步试验研究。

综上所述，碘125粒子植入、PD-1单抗联合化疗治疗方案能缓解中晚期NSCLC患者病情，提高患者免疫功能、生存质量，安全性良好。

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基金项目：潍坊市卫生健康委员科研项目（编号：WFWSJK-2022-282）

作者简介：马建增，硕士研究生，主治医师，研究方向：肿瘤学。

通信作者：任守雷，硕士研究生，副主任医师，研究方向：肿瘤综合治疗。E-mail：rsl-boy-119@163.com