血浆AT-Ⅲ、蛋白C、蛋白S活性对不明原因复发性流产患者妊娠结局的预测价值

【摘要】 目的：探讨血浆抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，AT-Ⅲ）、蛋白C（protein C，PC）、蛋白S（protein S，PS）活性对不明原因复发性流产（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）患者妊娠结局的预测价值。方法：选择2019年8月—2023年8月于赣州市妇幼保健院就诊的80例URSA患者作为研究对象，随访调查80例患者的妊娠结局，将成功分娩患者纳入妊娠结局良好组（n=26），剩余患者纳入妊娠结局不良组（n=54），对比两组血浆AT-Ⅲ、PC、PS活性水平，并采用受试者操作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲线分析血浆AT-Ⅲ、PC、PS预测URSA患者妊娠结局的价值。结果：妊娠结局不良组血浆AT-Ⅲ、PC、PS水平显著低于妊娠结局良好组，差异均有统计学意义（P<0.05）；血浆AT-Ⅲ预测URSA患者不良妊娠结局的AUC为0.820，敏感度为78.75%、特异度为75.71%；PC预测URSA患者不良妊娠结局的AUC为0.892，敏感度为88.75%、特异度为77.14%；PS预测URSA患者不良妊娠结局的AUC为0.838，敏感度为77.50%、特异度为78.57%。结论：URSA后不良妊娠结局患者的血浆AT-Ⅲ、PC、PS活性水平较低，表明机体存在血液高凝状态，可通过早期检测上述指标活性水平，及时进行干预，以改善妊娠结局。

【关键词】 复发性流产 不明原因 妊娠结局 血浆抗凝血因子 蛋白C 蛋白S 活性 预测

Predictive Value of Plasma AT-Ⅲ， Protein C and Protein S Activity in Pregnancy Outcomes of Patients with Unexplained Recurrent Spontaneous Abortion/HUANG Jian. //Medical Innovation of China， 2024， 21（19）： -130

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[Abstract] Objective： To investigate predictive value of plasma antithrombin Ⅲ （AT-Ⅲ）， protein C （PC）， protein S （PS） activity in pregnancy outcomes of patients with unexplained recurrent spontaneous abortion （URSA）. Method： A total of 80 patients with URSA who were treated in Ganzhou Maternal and Child Health Hospital from August 2019 to August 2023 were selected as the study objects， and the pregnancy outcomes of 80 patients were followed up and investigated. The patients with successful delivery were included in the good pregnancy outcome group （n=26）， and the remaining patients were included in the adverse pregnancy outcome group （n=54）. The activity levels of plasma AT-Ⅲ， PC and PS were compared between the two groups， and the value of plasma AT-Ⅲ， PC and PS in predicting pregnancy outcomes of URSA patients was analyzed by receiver operating characteristic （ROC） curve. Result： The plasma levels of AT-Ⅲ， PC and PS in the adverse pregnancy outcome group were significantly lower than those in the good pregnancy outcome group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The AUC of plasma AT-Ⅲ predicting adverse pregnancy outcomes in URSA patients was 0.820， with a sensitivity of 78.75% and a specificity of 75.71%. The AUC of PC predicting adverse pregnancy outcomes in URSA patients was 0.892， with a sensitivity of 88.75% and a specificity of 77.14%. The AUC of PS predicting adverse pregnancy outcomes in URSA patients was 0.838， with a sensitivity of 77.50% and a specificity of 78.57%. Conclusion： The activity levels of AT-Ⅲ， PC and PS in plasma of patients with adverse pregnancy outcomes after URSA are low， indicating the existence of blood hypercoagulability in the body. Early detection of the activity levels of the above indicators can be carried out in time to improve pregnancy outcomes.

[Key words] Recurrent spontaneous abortion Unexplained Pregnancy outcome Plasma anticoagulant factor Protein C Protein S Activity Prediction

First-author's address： Laboratory Department， Ganzhou Maternal and Child Health Hospital， Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.19.029

连续两次或两次以上的自然流产称之为复发性流产，严重影响着女性的生殖健康，还对患者身心、家庭带来了巨大困扰[1]。有数据显示，我国复发性流产的发病率在0.5%～1.0%，并且再次妊娠胎儿丢失率仍在40%～80%[2]。诱发复发性流产的病因复杂，复发性流产中的50%左右无明确病因，称为不明原因复发性流产（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA），及时、准确、有效评估URSA患者妊娠结局可为URSA患者的临床医疗计划提供可靠依据，降低URSA患者不良妊娠结局风险[3]。近来有研究表明，血栓前状态与URSA有密切关系，血液高凝、微血栓的形成会减少对胎儿的供给，使胚胎组织缺氧、缺血，从而易诱发不良妊娠结局[4]。血浆抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，AT-Ⅲ）是主要的血栓抑制剂，可失活活化后的凝血因子，防止血管血栓的形成[5-6]。蛋白S（protein S，PS）是蛋白C

（protein C，PC）的协同因子，PS激活PC，PC可使凝血因子失活，起到抑制血液凝固的作用，在先兆流产的患者体内表达异常，可反映患者体内的凝血功能[7-8]。考虑现阶段探讨血浆AT-Ⅲ、PC、PS在URSA患者妊娠结局预测中的应用报道相对少见，现以URSA患者为研究对象，探讨血浆AT-Ⅲ、PC、PS对其妊娠结局的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年8月—2023年8月于赣州市妇幼保健院就诊的80例URSA患者为研究对象。纳入标准：（1）符合URSA的诊断标准[9]；（2）夫妻双方染色体筛查未见异常；（3）B超显示宫内妊娠。排除标准：（1）近1个月内使用过抗凝、促纤溶药物；（2）既往存在血液系统疾病、血栓性疾病史等疾病；（3）子宫畸形或子宫颈机能不全。80例患者年龄26～33岁，平均（29.18±1.42）岁；体重指数21～25 kg/m2，平均（23.15±1.21）kg/m2；空腹血糖4.6～5.8 mmol/L，平均（5.17±0.32）mmol/L；收缩压91～124 mmHg，平均（107.59±7.54）mmHg；舒张压60～84 mmHg，平均（72.45±6.62）mmHg。本研究符合《赫尔辛基宣言》相关准则，本研究经赣州市妇幼保健院医学伦理委员会审批通过；患者知情同意。

1.2 方法

血浆AT-Ⅲ、PC、PS检测：抽取两组肘静脉血5 mL于抗凝试管中，使用离心机以3 000 r/min，离心10 min后取上层血浆置于-20 ℃环境中保存检查，使用自动凝血分析仪检测血浆AT-Ⅲ（正常值范围75%～125%）、PC（正常值范围70%～140%）、PS（正常值范围60%～130%）的活性。并采用全自动生化分析仪检测血肌酐（serum creatinine，Scr）和低密度脂蛋白（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平。80例患者抽取外周血时的平均停经时间为（51.19±3.44）d。

妊娠结局：持续随访调查患者妊娠结局，记录患者妊娠结局，是否顺利分娩，或出现流产、胎儿生长受限、出生缺陷等。

1.3 统计学处理

本研究数据采用SPSS 26.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用字2检验，应用受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析血浆AT-Ⅲ、PC、PS对URSA患者妊娠结局的预测价值，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 URSA患者的妊娠结局分析

随访调查80例患者的妊娠结局，结果显示，80例URSA患者中26例成功分娩纳入妊娠结局良好组，剩余54例患者纳入妊娠结局不良组。

2.2 不同妊娠结局URSA患者的实验室指标比较

妊娠结局不良组血浆AT-Ⅲ、PC、PS水平显著低于妊娠结局良好组，差异均有统计学意义（P<0.05）；两组LDL-C、Scr水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.3 血浆AT-Ⅲ、PC、PS水平预测URCA患者不良妊娠结局的价值分析

AT-Ⅲ预测URSA患者不良妊娠结局的AUC为0.820，以95.67%为临界值，敏感度为78.75%、特异度为75.71%；PC预测URSA患者不良妊娠结局的AUC为0.892，以94.09%为临界值，敏感度为88.75%、特异度为77.14%；PS预测URSA患者不良妊娠结局的AUC为0.838，以87.10%为临界值，敏感度为77.50%、特异度为78.57%。见表2、图1。

3 讨论

复发性流产病因复杂，尚未明确其发病机制，常见的病因包括遗传因素、感染因素、免疫因素等，但既往研究显示，经过排查以上病因后，仍有50%左右的复发性流产患者发病原因不明，这类患者称之为URSA[10]。越来越多的研究指出患者高凝的血液状态或与URSA的发病密切相关[11-13]。正常情况下，机体凝血、抗凝之间处于动态平衡的状态，孕妇在妊娠期会出现一定的凝血功能改变，但机体处于较高的凝血状态时会增加不良妊娠结局的风险[14-15]。血浆AT-Ⅲ、PC、PS是反映机体凝血功能的常用指标。AT-Ⅲ是人体血浆中重要的抗凝物质，占人体抗凝功能的70%，通过灭活和抑制各类凝血因子发挥抗凝作用，是防止血栓形成的主要生理物质[16-17]。PC和PS是血液中的两种蛋白，PC需要经PS活化后发挥抗凝作用，两者共同发挥作用以控制血栓形成[18-19]。URSA的早期预测和诊断十分重要，尽早采取措施预防，以降低不良妊娠结局发生风险，具有重大的临床意义。因此，本研究检测血浆AT-Ⅲ、PC、PS活性对URSA患者妊娠结局的预测价值。

妊娠期血浆AT-Ⅲ活性较低会影响机体凝血和抗凝平衡，大量凝血酶产生并得不到有效抑制，还会进一步消耗AT-Ⅲ，使机体凝血功能亢进；通常情况下，PS激活PC后，抑制凝血因子Ⅴ、凝血因子Ⅷ，从而发挥凝血功能，但没有足够的PC、PS，不能发挥正常功能，血栓形成不受抑制，导致凝血障碍。本研究结果显示，妊娠结局不良组血浆AT-Ⅲ、PC、PS水平显著低于妊娠结局良好组。提示血浆AT-Ⅲ、PC、PS活性的降低，机体处于高凝状态，子宫内微血管易形成血栓，导致胎盘缺氧，出现不良妊娠结局。分析原因在于，受多种因素影响使URSA患者抗凝失调，AT-Ⅲ的生成减少，内、外源凝血途径激活，生成的凝血酶进一步消耗AT-Ⅲ，导致URSA患者AT-Ⅲ活性降低；凝血酶被激活后，PC和PS协同参与，发挥抗凝作用，也消耗了大量PC和PS，血浆中PC和PS也降低，抗凝和凝血之间的平衡被打破，增加了不良妊娠结局的发生风险[20-21]。这与李蓉等[22]研究类似，其也指出PC的异常和血栓形成有关，PC被激活后，促进血栓的形成，使血浆中的PC水平降低，进而影响机体的凝血系统。经ROC曲线分析显示，血浆AT-Ⅲ预测URSA患者不良妊娠结局的AUC为0.820，PC预测URSA患者不良妊娠结局的AUC为0.892，PS预测URSA患者不良妊娠结局的AUC为0.838。说明血浆AT-Ⅲ、PC、PS对URSA患者妊娠结局具有一定的预测价值。禤坚艳等[23-24]也对复发性流产患者的妊娠结局进行探讨，其结果也指出血浆AT-Ⅲ、PC、PS异常降低提示患者存在血液高凝倾向，但其PS的AUC为0.752低于本研究的0.838，分析可能于设置的对照组不同有关，关于PS的预测价值，后期将开展健康对照组进行对照试验，进一步探讨对URSA妊娠结局的预测价值。

综上所述，URSA患者体内AT-Ⅲ、PC、PS活性降低，提示患者机体处于高凝的状态，可通过检测URSA患者体内AT-Ⅲ、PC、PS活性，对活性降低的患者进行及时干预，改善URSA患者的妊娠结局。

参考文献

[1]苏旭晗，胡馨尹，赵国桢，等.滋肾育胎丸联合西药治疗复发性流产的临床疗效和安全性的Meta分析及GRADE分级[J].世界科学技术-中医药现代化，2023，25（2）：637-646.

[2]韩永梅，吕宣宣.补肾活血方对抗磷脂抗体阳性复发性流产患者外周血microRNA-423-5p表达的影响及疗效分析[J].中国现代医学杂志，2023，33（2）：48-53.

[3] ZHU D，ZOU H，LIU J，et al.Inhibition of HMGB1 ameliorates the maternal-fetal interface destruction in unexplained recurrent spontaneous abortion by suppressing pyroptosis activation[J].Front Immunol，2021，12：782792.

[4] WU Y，XIN M，HAN Q，et al.Extensive serum biomarker analysis in the prethrombotic state of recurrent spontaneous abortion[J].J Cell Mol Med，2021，25（14）：6679-6694.

[5]金永楠，李仪，胡妙芳，等.孕晚期血清纤维蛋白原、抗凝血酶-Ⅲ水平与妊娠期糖尿病产妇产后出血的相关性[J].中国卫生检验杂志，2021，31（17）：2093-2096.

[6]张峰，何兆鹏，刘鹏，等.Hcy、ATⅢ和ACA与下肢深静脉血栓形成后综合征患者临床预后相关性及对其预测价值[J].临床误诊误治，2023，36（4）：67-72.

[7]陈华干，张海洁，朱书宇，等.激素替代治疗围绝经期患者抗缪勒管激素、抗β2糖蛋白1抗体、蛋白C、蛋白S检测及意义[J].临床检验杂志，2021，39（12）：920-923.

[8]钱蓓蓓，陶佳莹，毛佩敏，等.不同孕期孕妇蛋白C、蛋白S、

纤溶酶原变化及其临床意义[J].检验医学，2022，37（9）：847-849.

[9]中华医学会妇产科学分会产科学组，复发性流产诊治专家共识编写组.复发性流产诊治专家共识（2022）[J].中华妇产科杂志，2022，57（9）：653-667.

[10]马敏，姚淑艳，李玉敏.低分子肝素联合环孢素A治疗不明原因复发性流产效果及对免疫平衡、血液流变学影响[J].中国计划生育学杂志，2023，31（1）：153-158.

[11] MOU J T，HUANG S X，YU L L，et al.Identification of genetic polymorphisms in unexplained recurrent spontaneous abortion based on whole exome sequencing[J].Ann Transl Med，2022，10（10）：603.

[12]岳蕾，宋晓晖，徐慧，等.不明原因复发性流产患者凝血功能、血液流变学状况及低分子肝素治疗效果[J].中国计划生育学杂志，2022，30（3）：542-546.

[13]蒋莎，贾丹，李娜，等.补肾活血法对肾虚血瘀型不明原因复发性流产血栓前状态和血管生成因子的影响[J].中华中医药杂志，2020，35（8）：4250-4254.

[14] TANG C，HU W.The role of Th17 and Treg cells in normal pregnancy and unexplained recurrent spontaneous abortion （URSA）： new insights into immune mechanisms[J].Placenta，2023，142：18-26.

[15]王琼.不明原因复发性流产者早孕期子宫动脉血流参数预测孕28周内流产价值[J].中国计划生育学杂志，2022，30（5）：1159-1162.

[16]李春英，陈少慧，李海静，等.胎儿生长受限与孕妇抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、D-二聚体相关性及抗凝治疗效果[J].中国计划生育学杂志，2020，28（9）：1420-1424.

[17]林建丽，李慧，吴小妹，等.复发性流产血栓前状态孕妇血清BNP、ATⅢ、Anti-β2-GPI水平对疾病转归的预测价值[J].广东医学，2023，44（5）：596-601.

[18]姜朵生ilwIuxSSNaOIE+3hgScbTA==，桂雨涵，严江天，等.针药联合对复发性流产患者血栓前状态子宫内膜容受性及妊娠结局的影响[J].时珍国医国药，2023，34（3）：635-638.

[19]付淼，刘蓬，田文，等.参茸保胎丸联合西医常规治疗用于复发性流产合并血栓前状态患者的疗效及对凝血纤溶系统、血清炎症因子的影响[J].中国医院用药评价与分析，2023，23（6）：682-685.

[20] GAO J，WANG L，BU L，et al.Immunopharmacological properties of VitD3：1， 25VitD3 modulates regulatory T cells and Th17 cells and the cytokine balance in PBMCs from women with unexplained recurrent spontaneous abortion （URSA）[J].Curr Mol Pharmacol，2022，15（5）：779-793.

[21] YE M，FANG R，LUN S，et al.The association of AT-Ⅲ and D-dimer with unexplained recurrent spontaneous abortion and their diagnostic value for prethrombotic state[J].Am J Transl Res，2022，14（4）：2350-2355.

[22]李蓉，申冰清.活化蛋白C、蛋白C在复发性流产合并抗磷脂综合征患者血浆中的表达水平及其临床意义[J].医学临床研究，2022，39（6）：855-858.

[23]禤坚艳，刘奕珊，宋悅，等.血浆抗凝血酶Ⅲ及蛋白C、蛋白S活性与复发性流产的关联性[J].中国计划生育学杂志，2022，30（7）：1648-1650，1654.

[24]卜雪瑞，僧雪雁.复发性流产患者血浆AT-Ⅲ、蛋白C、蛋白S活性水平变化及预测价值研究[J].临床研究，2023，31（2）：4-7.

（收稿日期：2024-01-10） （本文编辑：马娇）