自发性脑出血患者血肿周围水肿的研究进展

[摘要]自发性脑出血病情发展迅速，早期病死率高，远期预后差，给公众健康带来巨大威胁。血肿周围水肿被认为与自发性脑出血患者的远期预后相关。因此，通过评估基线血肿周围水肿预测预后状况、指导临床尽早干预成为改善自发性脑出血患者预后的新路径。本文综述血肿周围水肿的发生机制，分析影响血肿周围水肿扩大的危险因素，简述血肿周围水肿预测自发性脑出血患者预后的应用价值。

[关键词]自发性脑出血；血肿周围水肿；预后；危险因素

[中图分类号]R743.34[文献标识码]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.18.028

自发性脑出血（spontaneousintracerebralhemorrhage，SICH）是指在非外伤情况下，脑血管急性破裂引起脑出血并造成脑损伤的疾病，SICH的年发病率约为24.6/100万[1]。随着人口老龄化的不断加重，SICH的发病率居高不下。SICH病情发展迅速，其早期病死率为30%～40%，给公众健康造成巨大威胁，亦给社会公共医疗带来沉重负担[2]。因此，早期预ZC5Hh0mMacdVllqbTvdgAA==测SICH患者预后、指导临床尽早干预尤为重要。血肿周围水肿（perihematomaledema，PHE）作为SICH后二次损伤发生的关键性因素，其发生、发展和严重程度与患者脑功能的损害程度及预后直接相关，是SICH患者颅内压增高、脑疝甚至死亡的主要原因[3]。本文综述PHE的发生机制，分析影响PHE扩大的危险因素，简述PHE预测SICH患者预后的应用价值。

1PHE的发生机制

SICH对周围脑组织产生压迫作用，造成细胞结构及血-脑脊液屏障受损，毛细血管通透性增加，血浆蛋白外渗，进而引起血肿周围胶体渗透压升高，水分渗出积聚于组织间隙，引起组织水肿。此外，被压迫组织周围的血供相对减少而缺氧，脑细胞通过无氧代谢提供能量，因此合成能量减少，导致钠泵功能降低，脑细胞内钠离子积聚，晶体渗透压增高，细胞吸水发生肿胀，引起细胞水肿。另外，SICH后脑细胞损害导致细胞功能障碍，血红蛋白、补体及活性氧等释放，细胞外钠离子和氯离子内流，也可引起细胞水肿。此外，SICH后局部脑组织出现损伤，细胞因子、趋化因子和基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）水平上调，诱发炎症级联反应，涉及小胶质细胞活化、星形胶质细胞激活、血-脑脊液屏障破坏和白细胞浸润等，引起血管通透性增加，通过炎症因子相互作用引发PHE[4]。另外，凝血级联反应和凝血酶形成在PHE形成中也起重要作用。研究表明，凝血酶可通过补体、神经胶质激活等诱发炎症反应机制，血红蛋白及其降解产物的细胞毒性作用诱导血-脑脊液屏障破坏，导致PHE[5]。此外，补体系统激活在PHE的形成中也发挥重要作用，SICH后血浆及脑脊液中过敏毒素C5a水平升高可能会加重PHE[6]。SICH后星形胶质细胞足突中的水通道蛋白4极化的破坏也已被证明与PHE有关[7]。

2PHE的测量方法

PHE是指SICH后邻近脑实质血肿周围的脑组织含水量增加，头颅CT表现为血肿周围的低密度影。研究显示，PHE的CT值范围为5～33HU[8]。临床上多采用多田公式法测量病变体积，即病变体积T（ml）=π/6×最大层面的长轴L（cm）×最大层面的短轴S（cm）×PHE层面的厚度Slice（cm）[9]，由于多田公式使用起来相对复杂，临床简化为ABC/2法，即T（ml）=最大长径（cm）×最大宽径（cm）×高径（cm）/2，而PHE体积=病变（血肿和水肿）体积–血肿体积。多田公式的算法是将PHE体积近似椭圆，其对于一些不规则PHE的计算结果误差相对较大。计算机辅助容积分析技术可更加精确地测量PHE体积。半自动分析软件3Dslicer导入CT扫描DICOM格式数据，调整图像大小，在Editor模块下自行勾勒出PHE范围，通过软件3D建模，精确测量PHE体积，误差较多田公式小，但该方法相对复杂，不适用于急诊[9]。

随着现代医学信息技术的发展，人工智能（artificialintelligence，AI）在医学领域的应用程度越来越高[10]。AI基于深度分割模型将PHE不同属性的像素区域分开，对图像精准勾画，其优点是计算速度快、主观性因素影响小，具有临床应用价值[11]。但现阶段，AI测量PHE体积的精确度还有较大的提升空间，需进一步开展基础实验和临床验证。

3PHE扩大的危险因素

3.1基线白蛋白水平

基础研究显示，低水平白蛋白可降低血浆胶体渗透压，增加血管内水分丧失，减少毛细血管对组织间隙中多余液体的吸收，导致PHE体积增加。基线白蛋白水平与PHE体积呈独立负相关，提示入院患者低白蛋白水平可预测PHE进展[12]。因此，在发病早期阶段提高白蛋白水平可能成为未来避免PHE扩张的有效方式。

3.2炎症和氧化应激标志物

中性粒细胞/淋巴细胞比值及白细胞计数等均是水肿形成的重要因素。SICH造成血液成分（包括红细胞、白细胞、巨噬细胞和血浆蛋白）被释放到脑实质中，炎症细胞激活及血-脑脊液屏障受损导致全身炎症浸润和激活[13]。研究表明，外周血C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、MMP-9的表达水平与脑水肿体积呈显著正相关，血小板反应蛋白-2（thrombospondin-2，TSP-2）与血肿周围水肿呈负相关[14]。MMP-9可促进炎症细胞因子侵入脑组织，从而加重出血损伤[15]；而TSP-2的表达可降低MMP-9的表达[16]。Frontera等[17]研究表明，外周血C反应蛋白可使补体系统被激活，提高氧自由基释放水平，引起血管通透性增加；肿瘤坏死因子-α参与机体凝血、炎症及免疫调节等过程，上述因素均参与PHE的形成。Fonseca等[18]研究认为，入院时患者的中性粒细胞/淋巴细胞比值越高，其90d预后越差。

3.3血压变异性

血压变异性常用血压变异系数（coefficientofvariation，CV）进行评估，CV＝观察期间所有血压值的标准差/平均血压值。研究认为，72h的CV≥15%是高血压脑出血（intracerebralhemorrhage，ICH）患者PHE体积扩大的危险因素[20]。血压变异性增大表示机体组织的血流灌注不稳定。血流灌注不稳定时。血流对血管壁的剪切力也随之增加，造成血管内皮损伤，引起血管壁通透性增加，进而加重PHE。过度低血压和继发性持续血压波动通过全脑灌注引起继发性脑损伤，进而加重脑出血患者的神经功能损害[21-22]。

3.4基线格拉斯哥昏迷量表

目前，基线格拉斯哥昏迷量表（Glasgowcomascale，GCS）对于水肿扩大的影响存在争议。有学者认为基线GCS评分与PHE体积呈负相关，SICH患者的基线GCS评分低通常是由于基线水平脑血肿和水肿体积过大、丘脑和脑干等结构受到压迫所致，导致患者对应功能受损[12]。张悦等[23]在一项纳入31例SICH患者的回顾性研究中发现，PHE体积与基线GCS评分无相关性，但该研究的样本量较小，需后续研究加以证明。因此，基线GCS评分与PHE扩大的相关性需通过大样本量研究及Meta分析进一步确定。

3.5血肿形态、基线体积及扩张率

研究认为，血肿形态不规则者的PHE扩大明显，形态不规则的血肿常由细小的血管网相互交织而形成血管团或血管畸形，累及范围较广[21]。Wu等[24]在一项纳入861例ICH患者的研究中发现，不规则形状的血肿与患者预后不良有关。基线血肿体积越大对周围脑组织的压迫越大，红细胞破裂溶解越多，使脑内铁浓度升高，从而引起凝血酶诱导的PHE[19，24-25]。Chen等[26]研究发现，较大的初始血肿体积是迟发性PHE扩张的重要危险因素。此外，有研究认为，72h血肿扩张率和PHE体积呈显著正相关，由于SICH后脑出血扩张会加重血-脑脊液屏障的破坏，造成血-脑脊液屏障通透性增加，并引发功能障碍，导致PHE更严重[12]。

3.6脑静脉引流

Chen等[25]在一项纳入138例ICH患者的研究中发现，约1/3的急性ICH患者中可观察到缺乏同侧静脉充盈，且与PHE的发生密切相关，推测其归因于ICH后灌注不足。脑静脉充盈状态的确定可能是预测PHE有价值的影像学标志物，也是ICH的潜在治疗靶点。在另一项横断面研究中发现，颈内静脉和椎静脉的脑静脉流出量与PHE之间存在潜在关联，推测脑静脉流出量可能参与ICH后PHE的形成过程[27]。

4PHE严重程度衡量指标及与患者预后的关系

4.1PHE严重程度衡量指标

目前，衡量PHE严重程度的指标主要包括血肿周围绝对水肿体积（perihematomaledemaabsolutevolume，PHEAV）、PHE绝对增长值、血肿周围相对水肿体积（relativeperihematomaledema，rPHE）、血肿周围水肿增长率（perihematomaledemaexpansionrate，PHEER）、水肿扩展距离（edemaextensiondistance，EED）及水肿拓展距离增长率等[28]。

4.2PHE与患者预后的关系

多位研究者发现，PHE扩大对于预测患者远期预后具有应用价值。但由于PHE相关指标较多，评价方式多样，因此对于PHE预测患者预后仍存在争议。多数研究者认为，PHEAV在预测患者预后中发挥重要作用；另有研究认为，PHE峰值体积PHEAVmax是SICH患者出院时预后较差的独立危险因素，在基底节区血肿体积30ml以下人群中，发病后72h内PHEAVmax越大，患者的远期预后越差[12，25，29]。

此外，不同研究者还对PHEAV的扩大程度与预后状况的量化关系、PHE扩大的范围界定做进一步研究。SICH后不良结局由出院改良Rankin量表（modifiedRankinscale，mRS）进行评估。Cliteur等[30]研究发现，PHEAV每增加1ml，SICH后患者功能不良结局的概率便会增加3%，PHEAV体积较大与3个月时SICH患者功能结局较差相关。Ye等[19]在一项纳入197例SICH患者的回顾性研究中发现，从基线到第3天的PHEAV增加与患者90d不良结局（mRS≥4分）有关，且PHEAV＞7.98ml可能导致不良结局。而Lv等[31]在一项纳入233例SICH患者的研究中发现，早期PHEAV≥6ml与SICH后的不良结局（mRS≥4分）相关。Chen等[32]在一项纳入223例SICH患者的研究中发现，早期PHE扩大与患者预后不良结局（mRS≥4分）相关，且早期水肿扩大预测价值优于早期血肿扩大，导致不良结局的早期PHEAV和rPHE扩大的最佳临界值分别为5.96ml和31%。Chen等[26]在一项纳入312例ICH患者的研究中发现，PHE的生长峰值大约集中在发病后14d。迟发性血肿周围水肿（delayedperihematomaledema，DPE）扩张预测不良结果的最佳临界值是患者从4～7d到8～14dPHEAV扩增3.34ml和从8～14d到15～21dPHEAV扩增3.78ml，且DPE扩张患者预后结局较差。

PHE平均CT值、PHEER及EED等其他衡量指标在预测患者预后状况中也发挥一定的作用。Huan等[8]在一项纳入159例SICH患者的研究中发现，72hPHE平均CT值与SICH患者预后不良（mRS≥3分）呈负相关，表明水肿程度越严重，患者预后越差，作为预测预后不良的指标，其预测能力优于PHEAV和EED。Leasure等[33]认为，PHEER与基底神经节SICH的不良结局（mRS≥4分）相关，其是反映继发性脑损伤相关病理生理学变化的准确生物标志物。Hurford等[34]在一项纳入1028例SICH患者的研究中发现，72h内EED的增加与90d时功能结局的降低独立相关，EED可能是SICH抗水肿或抗炎治疗早期试验中有用的替代结局指标。Wu等[24]在一项纳入852例ICH患者的Logistic回归分析中发现，在多变量模型中，EED与6个月时患者的病死率独立相关，72hPHEAV与病死率相关，24h内PHEER与病死率相关。但Loan等[35]在一项纳入342例SICH患者的队列研究中发现，脑血肿体积与SICH后1年的死亡独立相关，而与PHE体积无关。

综上所述，PHE扩大与患者远期预后不良有关，但也有少数研究者认为PHE不能作为预测预后不良的指标。对于PHE与远期预后的关系仍需进一步研究，对于PHE扩大的界定仍需临床进一步精确验证，寻找统一标准。

5小结与展望

多项研究证实，PHE体积对于预测SICH患者远期预后具有价值。基线白蛋白水平、炎症和氧化应激标志物、血压变异性、基线GCS、血肿形态、基线体积和扩张率及脑静脉引流等可通过血液积聚造成压力对血管壁损伤、缺氧、细胞毒性作用及缺血/再灌注等机制影响PHE扩大。因此早期评估PHE并指导临床、尽早对PHE扩大危险因素干预可能成为改善患者预后状况的一种新路径。但目前对于PHE的应用上存在以下几个难点：①PHE成像模糊且形态不规则，PHE边界有赖临床医师的主观判断，耗时较长，应用难度相对较大，单纯应用多田公式测量体积存在较大误差；②虽然目前有较多研究阐述PHE与患者预后状况的相关性，但目前还没有PHE扩大的统一标准；③PHE扩大应是多种机制共同作用的结果，影响PHE扩大的危险因素众多，且其与PHE扩大的相关程度尚未明确界定，指导临床应用较为困难。因此，通过AI分析PHE体积，结合PHE体积与临床危险因素，运用影像组学等方法设计风险预测模型是PHE研究的发展方向。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2023–08–24）

（修回日期：2024–06–06）