脓毒症患者并发抗生素相关性腹泻的危险因素分析

[摘要]目的探讨脓毒症患者抗生素相关性腹泻（antibiot-associateddiarrhea，AAD）的发生情况及危险因素。方法选取2021年7月至2023年7月浙江大学医学院附属金华医院重症医学科收治的126例脓毒症患者为研究对象，根据是否发生AAD分为AAD组和非AAD组。对比两组患者的临床资料和抗生素使用情况，采用Logistic回归分析探讨影响脓毒症患者并发AAD的危险因素。结果126例脓毒症患者呼吸系统感染72例，泌尿系统感染18例，血流感染15例，胸腹腔感染12例，其他感染9例；32例（25.4%）并发AAD。Logistic多因素回归分析显示年龄≥60岁、血乳酸（lacticacid，Lac）及白蛋白（albumin，ALB）水平、应用碳青霉烯类及酶抑制剂类抗生素、抗生素联用、使用激素、住院时间是影响脓毒症患者并发AAD的危险因素（95%CI分别为0.847～0.983、0.074～0.527、1.147～2.034、0.624～1.687、2.132～5.220、0.439～0.882、0.411～0.853、0.478～0.848，P<0.05）。结论重症医学科脓毒症患者并发AAD的风险较高。年龄≥60岁、Lac水平、ALB水平、应用碳青霉烯类及酶抑制剂类抗生素、抗生素联用、使用激素、住院时间是影响脓毒症患者并发AAD的危险因素。

[关键词]脓毒症；重症医学科；抗生素相关性腹泻；危险因素

[中图分类号]R453.2[文献标识码]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.18.002

Analysisofriskfactorsforantibiot-associateddiarrheainsepsispatients

ZHENGWeitao，WANGShengchao，&nbsp;SHAOXing，TONGHongjie，CHENKun

Departmentof&nbsp;CriticalCareMedicine，JinhuaHospitalAffiliatedtoZhejiangUniversitySchoolofMedicine，Jinhua321000，Zhejiang，China

[Abstract]ObjectiveToexploretheincidenceandriskfactorsofantibiot-associateddiarrhea（AAD）inpatientswithsepsis.MethodsAtotalof126patientswithsepsisadmittedtoDepartmentofCriticalCareMedicine，JinhuaHospitalAffiliatedtoZhejiangUniversitySchoolofMedicinefromJuly2021toJuly2023wereselectedasthesubjects.TheyweredividedintoAADgroupandnonAADgroupbasedonwhetherAADoccurred.Comparetheclinicaldataandantibioticusebetweentwogroupsofpatients，anduseLogisticregressionanalysistoidentifytheriskfactorsforAADinsepsispatients.ResultsTherewere72casesofrespiratorysysteminfections，18casesofurinarysysteminfections，15casesofbloodstreaminfections，12casesofchestandabdominalinfections，and9casesofotherinfectionsin126patientswithsepsis;32cases（25.4%）developedAAD.Logisticmultipleregressionanalysisshowedthatage≥60years，lacticacid（Lac）level，albumin（ALB）level，useofcarbapenemsandenzymeinhibitors，combinationofantibiotics，usinghormones，andlengthofhospitalstaywereriskfactorsforAADinsepsispatients（95%CIwere0.847-0.983，0.074-0.527，1.147-2.034，0.624-1.687，2.132-5.220，0.439-0.882，0.411-0.853，0.478-0.848，P<0.05）.ConclusionSepsispatientsofdepartmentofcriticalcaremedicinehaveahighriskofdevelopingAAD.Age≥60yearsold，Laclevel，ALBlevel，useofcarbapenemsandenzymeinhibitors，combinationofantibioticstherapy，usinghormones，andlengthofhospitalstayareriskfactorsforAADinsepsispatients.

[Keywords]Sepsis;Departmentofcriticalcaremedicine;Antibiot-associateddiarrhea;Riskfactors

抗生素相关性腹泻（antibiot-associateddiarrhea，AAD）是使用抗生素治疗而引起的以腹泻为主要症状的肠道菌群失调的总称[1]。由于抗生素的广泛使用，AAD的发病率逐年增高，为5%～25%[2]；重症医学科脓毒症患者病情危重，且患者高龄、基础疾病多、免疫力低下，常需长疗程及联合应用抗生素，导致其更容易合并AAD。而合并AAD的患者，住院时间更长，医疗费用更高，且临床预后更差[3-4]。本研究选取126例重症医学科脓毒症患者，分析其合并AAD的危险因素，为临床早期采取有效的防治措施提供依据。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2021年7月至2023年7月浙江大学医学院附属金华医院重症医学科收治的126例脓毒症患者为研究对象，其中男74例，女52例，平均年龄（68.36±3.54）岁；呼吸系统感染72例（57.1%），泌尿系统感染18例（14.3%），血流感染15例（11.9%），胸腹腔感染12例（9.5%），其他感染9例（7.1%）。根据患者抗生素治疗后是否发生AAD，分为AAD组和非AAD组，比较两组患者的临床资料。纳入标准：①脓毒症诊断符合2012年拯救脓毒症运动管理指南[5]；②发病前3个月无腹泻症状的患者；③明确为细菌感染的脓毒症患者，抗生素使用超过5d。排除标准：①治疗过程中因其他原因发生腹泻；②入院后48h内死亡或自动出院；③病毒、真菌等其他病原微生物引起的脓毒症患者；④孕产妇；⑤年龄<18岁。本研究经浙江大学医学院附属金华医院伦理委员会审批通过（伦理审批号：2023-伦理审查-04）。

1.2方法

1.2.1资料采集收集患者的临床资料，包括性别、年龄、主要感染部位、基础疾病（包括高血压、糖尿病等），是否给予医疗干预措施（持续性肠内营养、肠外营养、机械通气、动脉置管、深静脉置管、血管活性药物、质子泵抑制剂、激素），入院时化验指标[血乳酸（lacticacid，Lac）、白细胞（whitebloodcell，WBC）、C反应蛋白（C-reactiveprotein，CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、白蛋白（albumin，ALB）]及脓毒症相关性器官功能衰竭评价（sepsis-relatedorganfailureassessment，SOFA）评分，以及抗生素使用类型、抗生素联用情况、抗生素使用时间、住院时间。

1.2.2AAD诊断[6]患者入院前无腹泻，入院后使用抗生素治疗后出现腹泻症状，大便呈稀水样、蛋花样或稀糊状等，大便次数≥3次/d，伴有腹痛、腹胀、发热等症状；大便涂片可发现有意义病原菌（金黄色葡萄球菌、难辨梭状菌、白色念珠菌等）或肠道菌群失调（大量机会致病菌成为优势菌群），且排除其他原因引起的腹泻。

1.3统计学方法

采用SPSS22.0统计学软件对数据进行处理分析。计量资料以均数±标准差（）表示，比较采用独立样本t检验；计数资料以例数（百分率）[n（%）]表示，比较采用c2检验；多因素分析采用Logistic回归。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者的临床资料比较

共32例（25.4%）患者并发AAD，纳入AAD组，其余94例纳入非AAD组。结果显示AAD组中年龄≥60岁、合并糖尿病、肠外营养、机械通气、使用血管活性药物、使用激素占比及Lac、WBC、CRP、PCT水平和SOFA评分均高于非AAD组（P<0.05），住院时间长于非AAD组（P<0.05）；AAD组持续性肠内营养占比、ALB水平低于非AAD组（P<0.05），见表1。

2.2两组患者的抗生素使用情况比较

AAD组患者抗生素使用时间明显长于非AAD组（P<0.05）；应用碳青霉烯类、酶抑制剂类抗生素及抗生素联用的患者占比均明显高于非AAD组（P<0.05），见表2。

2.3脓毒症患者并发AAD的Logistic多因素分析

以脓毒症患者是否发生AAD为因变量（是=1，否=0），年龄≥60岁、合并糖尿病、肠外营养、持续性肠内营养、机械通气、血管活性药物、激素、Lac、WBC、CRP、PCT、ALB、SOFA评分、碳青霉烯类及酶抑制剂类抗生素、抗生素联用、抗生素使用时间、住院时间为自变量（上述计量资料赋值为连续变量，计数资料赋值：是=1，否=0）进行Logistic回归分析，多因素分析结果显示年龄≥60岁、Lac和ALB水平、碳青霉烯类和酶抑制剂类抗生素、抗生素联用、激素及住院时间均是脓毒症患者并发AAD的独立危险因素（P<0.05），见表3。

3讨论

脓毒症是机体对感染反应失衡导致的危及生命的器官功能障碍，感染占相关死亡人数的54.4%[7-8]。对于细菌感染引起的脓毒症患者，尽早恰当地使用抗生素是改善其临床预后的关键[9]。而由于广谱抗生素的长期应用，AAD是脓毒症患者常见不良反应之一。AAD的发生机制较为复杂，主要包括：①抗生素对肠黏膜的直接作用[10]。②抗生素破坏肠道正常菌群分布，致病微生物过度生长，如艰难梭菌、产气荚膜杆菌、金黄色葡萄球菌和念珠菌[11]；其中艰难梭菌是最常见的病原体[4]。③抗生素可降低肠道厌氧菌的浓度，使碳水化合物和胆汁酸代谢障碍，从而导致渗透性腹泻[12]。严重的AAD可导致结肠炎、罕见的中毒性巨结肠、多脏器功能衰竭，甚至死亡[2，13]；因此预防AAD的发生至关重要。本研究结果显示126例重症医学科脓毒症患者AAD的发生率为25.4%，这与重症医学科危重患者合并AAD的结果较接近[1，14]。发生率高可能与重症医学科脓毒症患者致病菌毒性强、耐药性强、多脏器功能障碍、不得不选用高级广谱抗生素或联用抗生素有关。

本研究结果显示脓毒症患者并发AAD的独立危险因素如下。①年龄≥60岁：本研究126例患者中年龄≥60岁为91例（72.2%），AAD组为28例（87.5%）；老年患者生理器官组织结构发生退化，胃肠蠕动及屏障功能减弱，加上基础疾病多，重症感染后免疫力低下。广谱抗生素的使用使患者肠道菌群失调，从而易诱发AAD。孙莉萍等[15]研究结果显示，年龄＞65岁是重症细菌性肺炎患者发生AAD的危险因素；因此对老年患者更应该加强AAD的预防。②Lac水平：脓毒症患者进一步进展为脓毒性休克，可导致肠道功能障碍和灌注不足，肠道代谢失调，加上血管活性药物和高级广谱抗生素的使用，合并AAD的风险很高；关于Lac作为脓毒症患者预后和复苏的标志物已达成共识[16]。本研究结果显示，高Lac水平是脓毒症患者合并AAD的危险因素；因此早期快速液体复苏，动态复查血Lac，床旁超声动态监测肠道功能，及时改善肠道灌注，对预防脓毒症患者发生AAD至关重要。③ALB水平：有文献报道低蛋白血症与AAD相关[17]；脓毒症患者在内毒素侵袭及炎症因子激活的应激环境下，蛋白质过度消耗，组织缺氧和循环障碍可继发肝脏损伤和毛细血管渗漏现象，导致血清ALB水平进行性下降[18]。发生低蛋白血症时，全身免疫力低下，在同等抗生素使用下，更易发生AAD；因此脓毒症患者应早期补充ALB，加强营养，提高自身机体免疫力。④应用碳青霉烯类和酶抑制剂类抗生素：合并AAD不仅与机体胃肠功能、胃肠道病原微生物及自身免疫能力等因素相关，使用的抗生素种类也与其相关。脓毒症患者由于病情危重，早期无法确认致病菌，多使用高级广谱抗生素，可因肠道敏感菌大部分被杀灭；而不敏感菌及多重耐药菌大量繁殖，容易出现肠道菌群紊乱，发生AAD。本研究结果显示应用碳青霉烯类和酶抑制剂类抗生素是脓毒症患者合并AAD的危险因素，与郭利涛等[19]和Paul等[20]研究结果一致。因此，在感染得到控制或致病菌明确后，应尽早降阶梯使用抗生素；研究显示益生菌可重建被破坏的肠道菌群，增强肠道屏障功能，在抗生素治疗之前或同时予以益生菌治疗，可有效预防AAD或减轻AAD的严重程度[21-22]。⑤抗生素联用：脓毒症患者常合并多种细菌感染，甚至耐药菌感染，临床上常联合使用多种抗生素，导致肠道正常菌群浓度降低，致病菌过度生长，肠道菌群功能紊乱，从而发生AAD；故在获取细菌药敏试验结果后尽早使用单种抗生素治疗，考虑定植的多重耐药菌，无须加用抗生素覆盖。Ma等[23]研究发现联合使用抗生素组AAD的发生率明显高于单用抗生素组。⑥使用激素：AAD的危险因素分析研究中，是否接受激素治疗鲜有报道。脓毒症患者休克且需持续性升压药治疗者，《拯救脓毒症运动：2021年国际脓毒症和脓毒性休克管理指南》[9]建议少量应用糖皮质激素治疗；但其抑制炎症反应的同时，降低患者自身免疫力，从而增加肠道致病微生物感染机会，肠道正常菌群失调，AAD发病率更高。因此脓毒症患者炎症风暴控制、循环稳定后，应尽早停用激素。⑦住院时间：本研究AAD组住院时间明显高于非AAD组。脓毒症患者病情危重、住院时间长、免疫力低下、抗生素疗程久，加上重症医学科各种有创操作，耐药菌交叉感染导致胃肠黏膜受损，胃肠功能紊乱，更易合并AAD[24]。

综上所述，重症医学科脓毒症患者AAD发病率较高，年龄≥60岁、Lac和ALB水平、应用碳青霉烯类及酶抑制剂类抗生素、抗生素联用、使用激素及住院时间均是脓毒症患者并发AAD的危险因素。临床诊疗过程中应根据危险因素进行重点防控，降低AAD的发生风险，改善患者的预后。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2023–12–22）

（修回日期：2024–05–06）