二甲双胍辅助治疗PCOS伴不孕的效果

【摘要】 目的：探究二甲双胍辅助治疗多囊卵巢综合征（PCOS）伴不孕的效果。方法：选取2021年1月—2022年3月在瑞金市妇幼保健院妇科就诊的PCOS伴不孕患者80例，随机分为对照组（n=40）和观察组（n=40）。对照组予以来曲唑+注射用绒促性素+地屈孕酮，观察组在对照组基础上予以二甲双胍治疗，均治疗3个月经周期。评价两组的疗效、促排卵结局及用药安全性，并比较两组治疗前后性激素、胰岛功能、卵巢动脉血流参数的差异性。结果：观察组治疗总有效率较对照组高（90.00% vs 72.50%）（P<0.05）。治疗后，与对照组比较，观察组雌二醇（E2）、睾酮（T）、黄体生成素（LH）、空腹胰岛素（FINS）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、阻力指数（RI）均低，脂联素（APN）、收缩期血流峰值流速（PSV）及搏动指数（PI）均高（P<0.05）。与对照组比较，观察组排卵率及妊娠率均更高，卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生率低（P<0.05）。两组治疗后卵泡刺激素（FSH）、不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：二甲双胍辅助治疗PCOS伴不孕有效且安全，能够调节患者性激素水平与胰岛功能，提高排卵率与妊娠率。

【关键词】 多囊卵巢综合征 二甲双胍 来曲唑 不孕症 性激素

Effect of Metformin in the Adjuvant Treatment of PCOS Complicated with Infertility/LIU Qiong， ZHU Yanping， LI Na. //Medical Innovation of China， 2024， 21（20）： -117

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Metformin in the adjuvant treatment of polycystic ovary syndrome （PCOS） complicated with infertility. Method： A total of 80 patients with PCOS complicated with infertility treated in Department of Gynecology， Ruijin Maternal and Child Health Hospital from January 2021 to March 2022 were selected and randomly divided into control group （n=40） and observation group （n=40）. The control group was treated with Letrozole + Chorionic Gonadotrophin for Injection + Dydrogesterone， and the observation group was treated with Metformin on the basis of the control group， both of which were treated for 3 menstrual cycles. The efficacy， ovulation stimulating outcomes and drug safety of the two groups were evaluated， and the differences of sex hormones， islet function and ovarian artery blood flow parameters before and after treatment were compared between the two groups. Result： The total effective rate of observation group was higher than that of control group （90.00% vs 72.50%） （P<0.05）. After treatment， compared with the control group， the estradiol （E2）， testosterone （T）， luteinizing hormone （LH）， fasting insulin （FINS）， homeostasis model assessmen index （HOMA-IR）， monocyte chemotactic protein-1 （MCP-1）， insulin-like growth factor-1 （IGF-1） and resistance index （RI） of the observation group were lower， adiponectin （APN）， peak systolic velocity （PSV） and pulse index （PI） were higher （P<0.05）. Compared with the control group， the ovulation rate and pregnancy rate of the observation group were higher， and the incidence of ovarian hyperstimulation syndrome （OHSS） was lower （P<0.05）. There were no significant differences in follicle-stimulating hormone （FSH） after treatment and the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Metformin is effective and safe in the adjuvant treatment of PCOS complicated with infertility， which can regulate the levels of sex hormones and islet function， and improve ovulation rate and pregnancy rate.

[Key words] Polycystic ovary syndrome Metformin Letrozol Infertility Sex hormones

First-author's address： Department of Gynecology， Ruijin Maternal and Child Health Hospital， Ruijin 342500， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.20.026

稀发排卵、高雄激素血症及卵巢多囊改变为多囊卵巢综合征（PCOS）的主要临床表现[1]。据统计，在育龄期女性中，PCOS患病率为6%～10%，其中伴不孕的患者占比大于30%[2]。研究指出，无论是正常或超重、肥胖PCOS患者，均可能伴随胰岛素抵抗，其占比达65%～70%[3-4]。现阶段对于PCOS的治疗主要以改善症状、促进排卵为主[5]。来曲唑作为一种临床常用的促排卵药物，其在机体内可对芳香化酶的活性进行抑制，阻滞雄激素的转化，降低机体雌激素水平，减轻其对机体下丘脑和垂体的负反馈作用，继而促排卵，且对子宫内膜无明显的影响[6]。研究指出，来曲唑与二甲双胍的联用可有效减轻胰岛素抵抗，抑制雄激素产生，提高妊娠率[7]，但是关于二者联合治疗PCOS伴不孕的效果尚未明了。本研究特对PCOS伴不孕患者予以二甲双胍、来曲唑联合治疗，意在探析其效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年1月—2022年3月瑞金市妇幼保健院妇科收治的PCOS伴不孕患者80例。（1）纳入标准：①确诊PCOS[8]及不孕症[9]；②排除男方问题。（2）排除标准：①合并恶性肿瘤；②输卵管及子宫发育异常等原因造成的不孕；③急危重症；④精神失常。将患者随机分为对照组（n=40）和观察组（n=40）。本研究已经本院医学伦理委员会审批。患者及其家属均知情同意。

1.2 方法

对照组口服来曲唑（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H19991001，规格：2.5 mg）治疗，月经结束后第3天开始口服来曲唑，1次/d，5 mg/次，用药5 d后B超检查卵泡，卵泡成熟后肌注注射用绒促性素（生产厂家：沈阳光大制药有限公司，批准文号：国药准字H20044510，规格：5 000单位）10 000 单位，48 h后确认排卵情况，另在月经周期第5天开始连续20 d

口服地屈孕酮（生产厂家：Abbot Biologicals B.V.，注册证号：国药准字HJ20170221，规格：10 mg），1次/d，20 mg/次。

观察组月经当天饭前口服二甲双胍（生产厂家：河南富森药业有限公司，批准文号：国药准字H20080279，规格：0.5 g）500 mg/次，3次/d，其余治疗同对照组，确认妊娠则停药。两组均连续用药3个月经周期。

1.3 观察指标及判定标准

（1）疗效：于治疗3个月经周期后进行评价，月经紊乱、多毛等临床症状消失，性激素复常为优；临床症状好转，性激素水平改善为良；未达良为差。除差外，其余均纳入总有效率中。（2）性激素：在治疗前、治疗3个月经周期后（月经干净后3 d）采集空腹静脉血，电化学发光法测定雌二醇（E2）、睾酮（T）、卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）。（3）胰岛功能：治疗前、治疗3个月经周期后采用化学发光法测定空腹胰岛素（FINS），稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），采用酶联免疫吸附试验（ELISA）进行单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、脂联素（APN）及胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平的测定。（4）卵巢血流参数：治疗前、治疗3个月经周期后采用HY-M50彩超仪检查卵巢动脉收缩期血流峰值流速（PSV），计算阻力指数（RI）和搏动指数（PI）。（5）促排卵结局：两组均随访1年，随访方式为门诊复查或电话随访，随访截止时间为2023年3月，统计患者排卵率、妊娠率及卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生率。（6）安全性评价：记录两组患者治疗期间恶心呕吐、腹痛、阴道出血等发生情况。

1.4 统计学处理

使用SPSS 20.0软件对数据进行分析。年龄、体重指数、PCOS病程、不孕病程、性激素、胰岛功能、卵巢血流参数等计量资料以（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；疗效、促排卵结局及安全性评价等计数资料以率（%）表示，行字2检验。检验水准为α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料

两组基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 疗效

与对照组相比，观察组治疗总有效率高，差异有统计学意义（字2=4.021，P=0.045），见表2。

2.3 性激素水平

治疗前，两组患者的性激素各指标水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组E2、T及LH均较治疗前降低，且观察组E2、T及LH均低于对照组（P<0.05），两组治疗后的FSH比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.4 胰岛功能

治疗前，两组FINS、HOMA-IR、MCP-1、APN、IGF-1比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；两组治疗后的FINS、HOMA-IR、MCP-1、IGF-1均较治疗前降低，观察组均低于对照组，APN均升高，观察组较对照组高（P<0.05）。见表4。

2.5 卵巢血流参数

治疗前，两组PSV、PI与RI比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；两组治疗后的PSV及PI均较治疗前升高，RI均降低，观察组的PSV、PI均高于对照组，RI低于对照组（P<0.05）。见表5。

2.6 促排卵结局

观察组的排卵率及妊娠率均高于对照组，OHSS发生率低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表6。

2.7 安全性评价

两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（字2=0.457，P=0.499），见表7。

3 讨论

据调查，PCOS在全球育龄期女性群体中的发生率在6.3%以上[10]。PCOS引发的不孕在临床中发生率较高，临床主张对该疾病予以促排卵治疗。但现阶段临床实践中促排卵的药物种类较多，不同的药物其效能与毒副作用亦不一，且防止OHSS的发生亦是临床治疗PCOS伴不孕的一大主张，因此如何为患者择取一种高效且安全的药物治疗方案是临床关注的焦点。

来曲唑能够通过降低芳香化酶活性，抑制雌激素表达，从而促排卵[11]。二甲双胍为一种胰岛素增敏剂，可有效调节糖脂代谢及性激素水平[12]，同时其还能够降低雄激素的表达，促进月经功能的恢复[13]。本研究中，观察组治疗总有效率、排卵率及妊娠率均高于对照组，OHSS发生率及治疗后的E2、T及LH水平均较对照组低，说明以上两药物合用对PCOS患者的性激素起调节作用，有益于其排卵妊娠，疗效显著。究其原因，二甲双胍与来曲唑协同发挥作用，前者可帮助患者恢复内分泌轴的调节功能，阻断胰岛素增高引发的异常信号，强化来曲唑的药效。研究指出，PCOS以胰岛素抵抗为核心病机[14]。数据显示，约半数以上的PCOS患者存在胰岛素抵抗的情况，10%的PCOS患者伴有糖尿病，提示胰岛素抵抗在PCOS发生发展中作用突出[15]。胰岛素抵抗在PCOS患者中较为常见，且机体的超重与肥胖均会加重PCOS患者的内分泌、代谢紊乱[16]。MCP-1可参与胰岛素抵抗的过程；IGF-1是参与卵巢完成正常生殖功能的因子之一，其通过启动原始卵泡，加强卵泡发育，促进间质细胞增生及类固醇的合成等参与卵巢功能的调节，研究发现PCOS患者其IGF-1水平高于健康人群[17]；APN能够有效改善胰岛素的抵抗状态[18]。本研究中，治疗后观察组的胰岛功能指标改善情况均优于对照组，进一步说明二甲双胍联合来曲唑能够改善PCOS伴不孕患者的胰岛素抵抗状态，促进其排卵与妊娠[19]。诸多的临床实践指出，妊娠顺利的决定性条件为卵巢正常的血液循环[20]。既往的研究指出，PSV、PI、RI均是PCOS患者不孕的独立影响因素[21]。在本研究中，与治疗前相比，治疗后两组的PSV及PI均升高，RI均降低，且观察组均优于对照组（P<0.05），提示药物合用可改善PCOS患者的卵巢血运。究其原因，来曲唑能够促使卵泡晚期雌激素水平迅速升高，子宫内膜对增加的高水平雌激素反应良好，雌激素和孕酮可以改善子宫、卵巢的血供。另外，两组的不良反应发生率无明显差异，提示两种药物合用安全系数较高。

综上所述，二甲双胍联合来曲唑可改善PCOS伴不孕患者性激素水平，减轻机体的胰岛素抵抗，促进排卵与妊娠，效果突出，安全系数较高。

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（收稿日期：2024-04-26） （本文编辑：陈韵）