不同治疗时机静脉溶栓联合血管内治疗急性缺血性脑卒中患者的疗效

潘学威 李志伟 朱荷燕 茅新蕾 黄向东

[摘要] 目的 比较不同治疗时机静脉溶栓联合血管内治疗急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者的疗效和对预后的影响。方法 选取2021年7月至2023年9月温州市中心医院收治的180例AIS患者为研究对象，根据患者发病后溶栓时间不同将其分为A组（2h内溶栓）、B组（2～3h内溶栓）、C组（3～4.5h溶栓）、D组（4.5～6h溶栓）和E组（6～9h溶栓），每组各36例。所有患者均进行阿替普酶静脉溶栓联合血管内治疗。比较各组患者的血管再通情况、神经功能、预后情况、日常生活能力和并发症发生情况。结果 五组患者的血管再通率比较差异有统计学意义（χ2=11.500，P=0.022），E组患者的血管再通率显著低于其余四组（P<0.05），D组患者的血管再通率显著低于A组、B组、C组（P<0.05）。溶栓后，各组患者的美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）评分、改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）评分均随时间延长显著降低（P<0.05）。溶栓后不同时间，E组患者的NIHSS评分、mRS评分均显著高于其余四组，D组患者的NIHSS评分、mRS评分均显著高于A组、B组、C组（P<0.05）。溶栓后，各组患者的Barthel指数（Barthel index，BI）均随着时间延长明显升高（P<0.05）。溶栓后不同时间，E组患者的BI评分均显著低于其余四组，D组患者的BI评分均显著低于A组、B组和C组（P<0.05）。溶栓后90d内，五组患者的颅内出血、口腔出血、院内感染、脑疝等并发症发生率比较差异均无统计学意义（c2=1.356，P=0.852）。结论 4.5h内对AIS患者行阿替普酶静脉溶栓联合血管内治疗的临床疗效更佳，患者预后水平更好。

[关键词] 阿替普酶；急性缺血性脑卒中；静脉溶栓；血管内治疗

[中图分类号] R743      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.16.009

Efficacy of intravenous thrombolysis combined with intravascular therapy in patients with acute ischemic stroke at different treatment times

PAN Xuewei1， LI Zhiwei2， ZHU Heyan1， MAO Xinlei1， HUANG Xiangdong1，3

1.Department of Neurology， Wenzhou Central Hospital， Wenzhou 325000， Zhejiang， China; 2.Department of Neurosurgery， Wenzhou Central Hospital， Wenzhou 325000， Zhejiang， China; 3.Wenzhou Panvascular Disease Management Center Laboratory， Wenzhou 325000， Zhejiang， China

[Abstract] Objective To compare the efficacy of intravenous thrombolysis combined with intravascular therapy for patients with acute ischemic stroke （AIS） from different treatment opportunities and its impact on prognosis. Methods A total of 180 AIS patients admitted to Wenzhou Central Hospital from July 2021 to September 2023 were selected as study objects， and divided into group A （thrombolysis within 2h）， Group B （thrombolysis within 2-3h）， group C （thrombolysis within 3-4.5h）， group D （thrombolysis within 4.5-6h） and group E （thrombolysis within 6-9h） according to different thrombolysis times after owset. There were 36 cases in each group. All patients received alteplase intravenous thrombolysis combined with intravascular therapy. Vascular recanalization， neurological function， prognosis， ability of daily living and complications were compared among all groups. Results Vascular recanalization rate of five groups had statistical significance （χ2=11.500， P=0.022）. Vascular recanalization rate of group E was significantly lower than that of other four groups （P<0.05）， and vascular recanalization rate of group D was significantly lower than that of groups A， B and C （P<0.05）. After thrombolysis， National Institutes of Health stroke scale （NIHSS） score and modified Rankin scale （mRS） score of patients in all groups were significantly decreased with the extension of time （P<0.05）. At different time after thrombolysis， NIHSS score and mRS score in group E were significantly higher than those in other four groups， and NIHSS score and mRS score in group D were significantly higher than those in groups A， B and C （P<0.05）. After thrombolysis， Barthel index （BI） of all groups increased significantly with the extension of time （P<0.05）. At different time after thrombolysis， BI score of group E were significantly lower than those of other four groups， and BI score of group D were significantly lower than those of groups A， B and C （P<0.05）. Within 90 days after thrombolysis， there was no significant difference in the incidence of intracranial hemorrhage， oral hemorrhage， nosocomial infection and cerebral hernia among five groups （c2=1.356， P=0.852）. Conclusion Alteplase intravenous thrombolysis combined with intravascular therapy in AIS patients within 4.5h has better clinical efficacy and better prognosis.

[Key words] Alteplase; Acute ischemic stroke; Intravenous thrombolysis; Intravascular therapy

急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）是由脑血管、颈动脉血管动脉粥样硬化、血栓等因素引起的急性脑供血中断或供血障碍，进而导致脑组织在缺血、缺氧下坏死，其起病急，发病率、致残率和致死率高[1]。研究数据显示，中国AIS发病率不断上升，已由2005年的112/10万升高至2017年的156/10万[2]。AIS的常用治疗方法包括血管内治疗、静脉溶栓治疗等。阿替普酶可通过其赖氨酸残基与纤维蛋白结合，并激活纤溶酶原转变为纤溶酶，实现良好的溶栓效果，且可避免发生出血并发症[3-4]。随着医学技术的发展，血管内治疗逐渐被广泛应用于临床，其有助于疏通堵塞的血管，恢复血流供应。静脉溶栓治疗能取得较好的临床效果，但其治疗时间窗较窄，患者往往会错过最佳溶栓时机，而血管内介入治疗的应用条件更为宽泛[5]。本研究旨在对比不同时间窗下静脉溶栓与血管内介入治疗的临床效果，为AIS治疗提供新的方向与临床依据。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选取2021年7月至2023年9月温州市中心医院收治的180例AIS患者为研究对象，根据患者发病后溶检时间窗不同将其分为A组（2h内溶栓）、B组（2～3h内溶栓）、C组（3～4.5h溶栓）、D组（4.5～6h溶栓）和E组（6-9h溶栓），每组各36例。五组患者的一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。本研究经温州市中心医院伦理委员会审核通过（伦理审批号：温中心医伦审2022研081号），所有患者或家属在沟通后签署知情同意书。

1.2  纳入及排除标准

纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[6]中对AIS的诊断标准且临床资料齐全；②发病持续时间≤4.5h，或发病持续时间4.5～9h且通过CT灌注成像检查提示核心灌注不匹配；③年龄≥18岁；④美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）评分≥6分，或NIHSS评分<6分且头颅CT血管成像提示颅内大血管病变[7]；⑤首次发病。排除标准：①既往有蛛网膜下腔出血；②合并颅内肿瘤；③合并重要脏器功能障碍；④存在阿替普酶静脉溶栓及血管内治疗禁忌证；⑤溶栓治疗前2d内接受过肝素抗凝治疗；⑥近期有心肌梗死病史。

1.3  治疗方法

五组患者入院后给予心电监护，完善心电图、生化、血常规、凝血功能等检查。控制血糖，血压降至收缩压<185mmHg（1mmHg=0.133kPa）、舒张压<110mmhg。行阿替普酶（批准文号：国药准字SJ20160055，生产单位：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG，规格：50mg）静脉溶栓治疗（总剂量0.9mg/kg），先予总剂量的10%静脉推注，其余在60min内滴注完毕；尽早行脑血管数字减影血管造影，并进行血管内介入治疗，包括阿替普酶动脉溶栓、机械取栓（抽吸、支架拉栓）、支架植入等。具体步骤：2%利多卡因局部麻醉，全身肝素化，Seldinger法穿刺，导管鞘置入后置入8F导管行全脑血管造影，确定血管闭塞处后经由导管置入微导管及微导丝，引导微导管、微导丝至血栓处，反复抽拉导丝，机械碎栓，同时中间导管抽吸外拉。若责任血管未通，注射5mg阿替普酶至血栓内，再次反复抽拉导丝，机械碎栓。

1.4  观察指标

1.4.1  血管再通情况  术后使用心肌梗死溶栓血流分级（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）标准并结合头颅CT、数字减影血管造影检测结果评价患者血管再通情况。3级：完全再通；2级：部分再通；0～1级：未通[8]。血管再通率=（完全再通+部分再通）/总例数×100%。

1.4.2  神经功能  使用NIHSS评价患者的神经功能，分别记录溶栓前、溶栓后2h、溶栓后24h、溶栓后1周、溶栓后2周、溶栓后90d的NIHSS评分。该量表包含感觉功能、意识水平、瞳孔反应等多个项目，总分0～42分。0分：神经无缺损；1～3分：轻度卒中；3～10分：中度卒中；>10分：重度卒中。分值越高，神经功能缺损越严重。

1.4.3  预后情况  使用改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）评价患者的预后水平，分别记录溶栓前、溶栓后2h、溶栓后24h、溶栓后1周、溶栓后2周、溶栓后90d的mRS评分。0分：临床症状完全消失；1分：临床症状未完全消失但无功能性障碍，日常生活无碍；2分：有轻微功能性障碍但日常生活无碍（轻度残疾）；3分：有较重功能性障碍，日常生活需要辅助（中度残疾）；4分：长期卧床、失禁，自理能力、意识完全丧失（重度残疾）；5分：死亡（病死）。预后良好：0～1分；预后不良：2～4分；病死：5分。

1.4.4  日常生活能力  使用Barthel指数（Barthel index，BI）评估溶性后90d患者的生活质量，该量表包含进食、穿衣、行走等多项日常生活行为，总分100分，评分越高生活质量越好。

1.4.5  并发症  记录90d内各组患者的颅内出血、口腔出血、院内感染、脑疝等并发症发生率。总发生率=发生并发症例数/总例数×100%。

1.5  统计学方法

采用SPSS 26.0软件对数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验，计数资料以例数（百分率）[n（%）]表示，比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  五组患者的血管再通情况比较

五组患者的血管再通情况比较差异有统计学意义（P<0.05），E组患者的血管再通率显著低于其余四组（P<0.05），D组患者的血管再通率显著低于A组、B组、C组（P<0.05），见表2。

2.2  五组患者的神经功能比较

溶栓前，各组患者的NIHSS评分比较差异无统计学意义（P>0.05）。溶栓后，各组患者的NIHSS评分随时间延长均显著降低（P<0.05）。溶栓后不同时间，E组患者的NIHSS评分显著高于其余四组（P<0.05），D组患者的NIHSS评分显著高于A组、B组、C组（P<0.05），见表3。

2.3  五组患者的预后情况比较

溶栓前，各组患者的mRS评分比较差异无统计学意义（P>0.05）。溶栓后，各组患者的mRS评分随时间延长均明显降低（P<0.05）。溶栓后不同时间，E组患者的mRS评分均显著高于其余四组（P<0.05），D组患者的mRS评分均显著高于A组、B组和C组（P<0.05），见表4。

2.4  五组患者的日常生活能力比较

溶栓前，各组患者的BI评分比较差异无统计学意义（P>0.05）。溶栓后，各组患者的BI评分均随着时间延长明显升高（P<0.05）。溶栓后不同时间，E组患者的BI评分均显著低于其余四组（P<0.05），D组患者的BI评分均显著低于A组、B组和C组（P<0.05），见表5。

2.5  五组患者的并发症发生情况比较

溶栓后90d内，五组患者的颅内出血、口腔出血、院内感染、脑疝等并发症的发生率比较差异无统计学意义（c2=1.356，P=0.852），见表6。

3  讨论

AIS是最常见的脑卒中类型，由于脑部供血、供氧明显下降或不足，患者的脑部组织神经发生坏死、变性，临床大多表现为偏瘫、偏盲、偏感觉功能障碍等，严重者甚至威胁患者的生命[9-10]。阿替普酶是一种糖蛋白结构的溶栓药，临床上常用于治疗急性心肌梗死、血流不稳定的大面积肺栓塞、急性缺血性脑卒中等，但禁忌证较多，且对发病时间窗有限制[11]。研究表明发病时间<3.0h的轻型AIS患者行阿替普酶静脉溶栓的效果最好[12]。另有研究发现，阿替普酶静脉溶栓治疗发病4.5h以内的AIS患者的总有效率为91.67%，而发病4.5～12h患者的总有效率则降为78.33%，说明阿替普酶静脉溶栓治疗有较大的时间窗限制，且对伴有严重血管狭窄的患者溶栓效果较差，因此临床上通常将血管内介入治疗等辅助手段用于弥补阿替普酶静脉溶栓最佳时间窗之外的治疗效果[13-14]。目前，血管内介入治疗包括球囊扩张、支架植入、血栓抽吸等，本研究使用血栓抽吸，创口微小，可扩张狭窄的血管，利用机械性技术使堵塞的责任血管再通并防止动脉粥样硬化斑块脱落堵塞血管，减少血管再阻塞率，治疗效果较好。曹光宇等[15]研究发现阿替普酶静脉溶栓联合血管内介入治疗患者的血管再通率由47.8%提升至67.8%，且NIHSS评分明显更低，说明二者联合可有效改善患者脑部血流动力学指标，恢复脑组织供血，改善患者的神经功能，提高血管再通率。胡灵芝[16]研究不同时间窗静脉溶栓对AIS患者的治疗效果，结果发现溶栓时间控制在4.5h内的患者日常生活能力、生活质量均明显提高，且NIHSS评分显著降低，血管再通率明显提升。本研究结果与之相似，阿替普酶静脉溶栓联合血管内介入治疗的最高血管再通率时间窗为4.5h内（A组、B组和C组），虽然三组患者的NIHSS评分比较差异无统计学意义，但研究发现越早溶栓患者的NIHSS评分越低，神经功能越好。

众所周知，脑血管疾病患者的预后与即时病情有直接关系。治疗越早，AIS患者的预后情况、日常生活能力恢复越好。黄澄鹏等[17]研究发现预后不良的AIS患者的血压变异性相关参数明显升高，说明患者预后不良与神经功能缺损密切相关，由此推测溶栓时间越早、患者神经功能恢复和预后越好，提示AIS患者控制血压或可提升预后水平。徐炳东等[18]研究发现，与非介入治疗相比，发病6～24h内行血管内介入治疗的AIS患者72h内发生颅内出血的风险并无差异，但3个月后患者的mRS评分降低，日常生活能力更强。本研究发现，在4.5h内进行溶栓治疗的患者预后较好，日常生活能力最佳。白永杰等[19]回顾性分析行静脉溶栓联合机械取栓的124例急性前循环串联性闭塞卒中患者的90d预后与不良症状发生情况，发现90d预后极好的患者占比58.82%，组间症状性颅内出血发生率比较无统计学意义，证实静脉溶栓联合血管介入的安全性。张霞等[20]对40例静脉溶栓联合血管内治疗低灌注性脑梗死的安全性观察发现，仅1例患者术后发生大面积脑梗死及脑疝，另有1例患者术后发生症状性颅内出血，相对较为安全。本研究中，五组患者的颅内出血、口腔出血、院内感染、脑疝等并发症发生率较低，且比较无统计学意义，进一步证实阿替普酶静脉溶栓联合血管内介入治疗AIS的安全性。

综上所述，发病4.5h内，阿替普酶静脉溶栓联合血管内介入治疗AIS患者的血管再通率最高，患者预后水平、日常生活能力较好，且安全性良好。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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