苍白球内侧部脑深部电刺激治疗颅颈肌张力障碍的长期与短期随访疗效比较

赵倬翎 任志伟 胡永生 张国君 李建宇

【摘要】 目的 探讨苍白球内侧部（GPi）脑深部电刺激（DBS）治疗颅颈肌张力障碍（CCD）患者的长期与短期疗效的差异情况。方法 本研究回顾性分析2016年1月—2023年12月在首都医科大学宣武医院行GPi DBS的24例难治性颅颈肌张力障碍患者，使用Burke-Fahn-Marsden肌张力障碍评定量表（BFMDRS）评估肌张力障碍的严重程度和残疾情况。BFMDRS评分在术前、术后6个月和最近一次随访三个时间点分别进行评估。结果 16例患者的初始症状为眼睑痉挛，7例患者表现为痉挛性斜颈，只有1例患者表现为口下颌肌张力障碍。平均随访时间为（37.5±23.5）个月（6～84个月）。3个时间点的BFMDRS-M总分平均分别为13.3±9.4、5.0±4.7（改善率为55.3%，P＜0.01）、4.5±3.6（改善率为56.6%，P＜0.01）。5例（20.8%）患者的手术效果评级为差（BFMDRS评分改善率＜30%）。结论 GPi DBS治疗难治性CCD具有长期疗效，但临床结果并不稳定，整体改善较为有效。对于患有特定类型肌张力障碍的患者可能会考虑 GPi以外的靶点以获得更好的疗效。

【关键词】 颅颈肌张力障碍；苍白球内侧部；脑深部电刺激；节段性肌张力障碍；远期疗效

【中图分类号】 R651  【文献标志码】 A  【文章编号】 1672-7770（2024）03-0245-07

肌张力障碍的定义是指由持续或间歇性肌肉收缩引起的异常运动或姿势，经常导致扭曲和重复运动，或异常姿势［1］。颅颈肌张力障碍（craniocervical dystonia，CCD）是一种常见的节段性肌张力障碍，是眼睑痉挛以及口下颌、舌、面部、喉部和颈部肌张力障碍的组合［2］。经典的症状组合特征是眼睑痉挛和口下颌肌张力障碍（称为梅杰综合征）［34］。在特发性疾病中，CCD通常以眼睑痉挛或痉挛性斜颈为首发症状，并随着病程延长，症状逐渐扩散至其余身体部分［3，57］。平均发病年龄在50～60岁之间，此外，女性的发病率大约是男性的两倍［56，8］。

口服药物治疗对CCD患者通常效果不佳［9］。肉毒杆菌毒素注射在治疗眼睑痉挛、偏面痉挛和颈肌张力障碍中展现出一定的潜力，但个体之间疗效差异很大。肉毒杆菌毒素注射治疗的局限性主要表现为副作用发生率高和长期疗效降低［1011］。因此，对于那些经过其他保守治疗后效果不佳的患者来说，脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）是目前最有效的微创手术选择。其中，苍白球内侧部（globus pallidus internus，GPi）是近年来治疗全身性和节段性肌张力障碍的最热门靶点［1213］。最近关于GPi DBS在不同类型CCD中疗效的报道不断涌现。这部分脑深部电刺激治疗CCD患者的数据是非常宝贵的。北京市功能神经外科研究所每年进行DBS手术操作超过300台，积累了丰富经验。本研究中，GPi DBS治疗CCD在国内的样本量相对较大，有助于探索长期疗效的稳定性。本研究回顾性分析了2016年1月—2023年12月在首都医科大学宣武医院行GPi DBS的24例难治性颅颈肌张力障碍患者，以期为未来的治疗策略提供有价值的参考。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 共纳入行GPi DBS治疗的24例药物难治性CCD患者，其中男10例，女14例；年龄34～71岁，平均发病年龄为（52.0±11.0）岁；病程7～360个月，平均病程为（63.3±73.3）年。见表1。16例患者首发症状为眼睑痉挛，7名患者为痉挛性斜颈，只有1例患者以口下颌肌张力障碍为首发症状。所有患者均患有严重的药物难治性CCD。部分患者曾接受多次肉毒杆菌毒素注射治疗，但并未有满意的疗效。其中2例患者曾接受选择性周围神经切断术，但症状均无任何改善。其中病例6在单次肉毒杆菌毒素注射治疗后，口下颌肌张力障碍症状消失。所有患者的头颅MRI影像均无明显的结构异常。失访的患者在本研究中已被排除。

1.2 方法 所有患者均在局部麻醉下使用CRW头架（Radionics，Burlington，MA，United States）固定于颅骨后接受DBS植入手术。手术靶点计划是使用StealthStation，S7，Fusion，Framelink（美敦力导航公司）软件制定的，将术前核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和立体定向定位计算机断层扫描（computer tomography，CT）图像进行融合。通过直接观察GPi核团的边界和视束的位置，将初始GPi靶点设置在前后联合间径（AC-PC）中点外侧2 mm、前2 mm、下方5 mm处。本研究使用微电极记录确认DBS电极（型号3387；美敦力神经科，明尼苏达州明尼阿波利斯，美国）准确植入GPi坐标位置。在确定电极位置后立即于全身麻醉下植入脉冲发生器（IPG；37612 Activa RC，美敦力）。对于某些病例（病例1、2、8），研究团队在电极植入后进行了为期1周的刺激测试以确认DBS的疗效，随后进行植入式脉冲发生器（implantable pulse generator，IPG）植入的二次手术。手术后安排头颅CT复查，排除术后出血情况，并与术前的MRI计划图像进行融合，以验证电极的位置。IPG的程控一般在术后第2天开机，并根据每位患者对刺激的反应以及其在门诊随访时的需求逐步调整刺激参数。

1.3 评估流程 肌张力障碍的严重程度和残疾程度由同一位神经外科医生使用Burke-Fahn-Marsden肌张力障碍评定量表（Burke-Fahn-Marsden dystonia rating scale，BFMDRS）进行评估，该医生既不参与外科手术，也不使用IPG进行程控。本研究选择了3个时间点来统计短期和长期症状，手术前、手术后6个月和最近一次随访。常规收集每位患者术后6个月以及之后每年的运动评分数据，通过平均分数计算改善百分率。

1.4 统计学分析 使用SPSS 26.0软件进行统计分析。由于本研究的数据非正态分布，使用Wilcoxon符号秩和检验来比较术后2个时间点的BFMDRS运动评分和各项子分数分别与其基线分数之间的差异。通过BFMDRS残疾评分的比较来评估自理能力的改善情况。采用Friedman检验同时比较3个时间点得分。所有数据均以中位数（四分位距）表示。以P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 DBS术后长期与短期疗效比较 平均随访期为（37.5±23.5）个月（范围为6～84个月）。术前、术后6个月和末次随访的平均BFMDRS-M总分分别为13.3±9.4、5.0±4.7（改善55.3%，P＜0.001）、4.5±3.6（改善56.6%，P＜0.001）。所有子分数均在GPi DBS术后显著降低。其中眼部症状得分分别为6.6±1.7、3.3±2.3（改善46.0%，P＜0.001，n=17）、3.2±2.6（改善51.5%，P＜0.001，n=17）。嘴部得分分别为5.8±2.5、1.6±2.1（改善78.2%，P=0.008，n=9）、1.5±1.9（改善70.6%，P=0.01，n=9）。言语/吞咽得分分别为5.1±4.8、1.4±1.2（改善67.2%，P=0.017，n=8）、1.4±0.9（改善60.9%，P=0.003，n=8）。颈部得分分别为5.6±1.8、2.4±2.4（改善60.3%，P=0.002，n=14）、2.3±2.2（改善60.7%，P＜0.001，n=14）。一些患有局灶性肌张力障碍的病例，如眼睑痉挛或颈部肌张力障碍，自述这些症状对日常生活没有影响，故只有10例患者接受残疾评分评估。术前、术后6个月和最后一次随访的平均BFMDRS-D评分分别为6.8±5.0、1.8±2.1（改善67.9%，P=0.007，n=10）、2.2±2.0（改善59.9%，P＜0.001，n=10）。见表2。

关于残疾量表恶化情况的原因主要是言语症状、吞咽困难和行走困难，这些问题被认为与DBS刺激有关，普遍认为是刺激所产生的副作用，因此在评估残疾量表时需要排除残疾量表的这部分评分。患者术后每次随访的总运动评分及各子评分见图1。

与术后6个月随访评估结果相比，本研究发现在术后3年随访后，有3例患者（病例1、5、10）出现了不同程度的肌张力障碍症状复发。病例1在术后2年随访时出现最佳改善率（87.5%），然后在手术后第4年症状逐渐恶化，改善率降至25%。病例10的评分增加了1分，而病例5在术后3年随访时，症状已恢复到基线状态，并且无法通过调节刺激参数来改善。这3例患者在手术后前两年经历了最佳的改善效果。

有5例患者（病例3、6、7、12、15）在持续刺激2～3年后再次出现大幅改善。改善程度从0～88%上升到75%～94%，有显著提高（P=0.04）。其中病例15在术后前两年没有任何改善，但在术后3年随访时改善率达到88%，并且此后症状稳定。刺激参数在变化期间没有进行调整。短期与长期随访的所有子分数对比后未能显示出显著的统计学差异。所有患者在最后一次随访后维持至今的DBS具体刺激参数见表3。

2.2 不良结果组 在6例病例（病例1、4、5、8、9和22，占比25%）中，无论随访时间如何，疗效评级均为“差”（BFMDRS-M改善率＜30%）［14］。3例患者（病例4、8和22）在每次随访时调整刺激参数后出现一过性显著改善，然而，症状在半天至1周后逐渐恢复到基线水平。开机后未观察到肌张力障碍症状进一步恶化的情况。病例1和5在随访2年后均报告了迟发性恶化的情况。本研究对每次术后CT和MRI扫描进行融合，检查目标位置的准确性，均未发现明显的电极错位。针对本次数据分析可能导致这种差异的各种因素（发病年龄、性别、病程），由于样本量较小，并未识别到任何具有统计学意义的相关性。

3 讨 论

本研究中， GPi DBS术后长期随访期间的BFMDRS运动评分提高了56.6%，这一结果与之前的报告一致［1416］。其中1例患者在GPi DBS术后随访超过7年，始终保持最佳BFMDRS-M评分，相对于基线水平改善率达到100%。本研究比较了短期（6个月）和长期（＞1年）的改善率，发现BFMDRS评分的每个子项目都有一些轻微的变化趋势。随访时间在2年以上的患者共16例，其中一半症状保持稳定改善，另一半症状波动，其中3例患者症状迟发性恶化，5例表现出二次改善。

最近的研究表明，GPi一直是治疗节段性肌张力障碍的热门靶点。然而，GPi DBS治疗颅颈肌张力障碍的临床效果似乎差异很大。Tian等［16］报告了40例GPi DBS治疗Meige综合征患者的大样本研究，这些患者在24个月的随访中平均改善了83%，并讨论了单独患有眼睑痉挛的患者比患有眼睑痉挛和口下颌肌张力障碍综合征（Meige 综合征）的患者效果更好。然而，这一结果与本次的临床观察相反。

本研究数据显示，眼部症状改善率最低，但经过短期与长期随访的对比，其改善增长率却是最高的，由46.0%增长至51.5%（P＞0.05）。7例患者（病例1、3、4、8、10、15、17，占比29.2%）症状表现为单纯眼睑痉挛，术后6个月与末次随访的平均改善率（±标准差）分别为33.3%（±36.8%）和39.6%（±37.4%）。其中2例患者（病例4和8）在整个随访期间均未获得任何改善，刺激参数经过反复调整均无明显疗效。在本研究中，眼睑痉挛的临床疗效较其他身体部位而言不甚满意。由于DBS手术涉及较高的经济成本，那些患有单纯眼睑痉挛的患者需慎重考虑GPi DBS手术的收益与风险，再决定手术方案。此外，入组患者中，若表现为Meige综合征，常同时伴有痉挛性斜颈或发声障碍，所以针对这两组的组间对比并无过多分析价值。

根据相关报道［1314］的长期疗效来看，眼部与颈部症状的BFMDRS评分改善率相对于嘴部与言语/吞咽的改善率低。本研究的这部分结果与该结果大致相符。总结之前的大样本或小样本研究，虽然颅颈肌张力障碍在治疗GPi DBS的临床疗效并不稳定，但随着时间的推移，改善逐渐显著［1517］。然而，在本研究结果中，BFMDRS分数随时间的变化并不是很明显。

在长期随访患者组中（＞1年，n=6），在术后2～3年随访后发现了显著的BFMDRS评分的二次改善。5例患者（占比31.3%）报告了显著的症状改善，改善率由55.0%±33.8%增长至84.1%±7.3%（P=0.04）。临床表现包括眼睑痉挛，痉挛性斜颈，Meige综合征以及节段性颅颈肌张力障碍组合。这一发现表明，经过2～3年的持续刺激后出现的二次改善可能与临床表型无关，目前并没有关于这一发现的研究。

本研究中，6例患者（病例1、4、5、8、9 和 22，25%）对GPi DBS反应不佳，BFMDRS-M 评分改善＜30%。疗效不佳患者百分比占总体的25%，表明反应不佳可能不是偶然发生的。其中有3例患者（病例4、8、22）对DBS无反应。随访超过12个月后改善＜25%可定义为无反应者［18］。无反应者在经过筛选的优质手术患者和放置位置良好的电极中随机并且极少发生，这在最近的研究中逐渐被发现［19］。在随访时，这3例患者均在打开刺激或调整刺激参数时经历了短暂的一过性改善。然而，3例患者在半天至数周后均逐渐恢复到基线状态。这种暂时的改善不能完全用微损伤效应来解释，因为微损伤效应是指电极插入后不久发生的一种较为常见的现象。Cersosimo等［20］描述了微损伤效应通常在术后平均38.5 h时最显著，最长持续时间为关机状态下电极插入后21 d。Horisawa等［14］报告了一组疗效不佳的患者，他们在手术后经历了类似的一过性改善，发生率为四分之一。最近的研究表明，大多数DBS治疗失败可归因于肌张力障碍的诊断［21］。但如果是这种情况，本组患者不应该在治疗初期对DBS有积极有效的改善。肌张力障碍症状通常通过DBS的高频（＞100 Hz）刺激来控制。DBS的破坏假说表明，在高频刺激下神经递质存储会迅速耗尽，同时突触后受体也将大幅下降［22］。这也解释了为什么有部分患者会出现症状的迅速恶化。

在6例疗效不佳的患者中，2例患者（病例1和病例5）在随访2～3年后出现明显继发性恶化。他们的临床改善评级在术后短期被认定为“最佳”（改善率＞70%）。这种延迟性无反应在以往的研究中很少报道。Cif等［23］在超过3年的随访中也观察到BFMDRS评分出现类似的恶化情况。尽管先前的研究强调初始改善对于预测远期疗效至关重要，但根据DBS的抑制假说中有一个论点表明，使靶细胞沉默的去极化阻滞在连续刺激下是不可持续的［2426］。这个论点或许可以解释这两种情况的发生。然而，这一继发性恶化对GPi DBS的总体远期疗效并没有显著的影响。研究者们倾向于将其视为随机散发的个例。

同时，丘脑底核（subthalamic nucleus，STN）也是治疗肌张力障碍安全有效的治疗靶点。关于GPi和STN之间的选择，最近的研究普遍认为，与STN相比，GPi具有更好的远期效果和轴向症状的改善。STN的优势在电池寿命方面相当明显，并且刺激器开机后能够立即观察到改善效果［2728］。然而，最近的随机双盲研究表明，STN的长期疗效远低于GPi，STN的平均疗效分级为“差”，GPi为“良好”（改善30%～70%之间）。这意味着STN虽然治疗效果能够迅速显现，但改善程度却并不令人满意。此外，STN DBS从术后1年到末次随访的继发性恶化情况与GPi相当［29］。但缺乏证据表明GPi和STN DBS的临床效果是否与肌张力障碍的类型有关，尤其是遗传类型，这可以作为未来研究的方向。之前有综述总结了不同基因类型的肌张力障碍可能对不同的靶点有不同的反应，因此详细的基因诊断可能对靶点的选择有一定的指导意义。一些研究认为［30］，某些遗传类型的肌张力障碍可能对STN的反应比对GPi的反应更好。本研究的数据表明，GPi可能不是单纯眼睑痉挛患者的最佳治疗靶点。本研究纳入患者均未进行基因的详细诊断，或许这是他们症状改善差异巨大的可能原因之一。

4 结 论

本研究对24例接受GPi DBS治疗的CCD患者进行了长达7年的随访，比较了短期和长期随访的结果，以观察症状随时间的变化趋势。总体而言，GPi DBS治疗CCD的长期临床疗效趋势与以往研究大致相符。虽然本研究并不能对GPi 作为治疗颅颈肌张力障碍的主要靶点产生重要影响，但是根据患者的随访结果来看，疗效个体差异较大，整体疗效稍低于同类报道，患者的反馈也并不理想。本研究提示无差别地选择GPi作为治疗肌张力障碍的靶点可能并不能获得令所有患者满意的疗效。为了实现肌张力障碍的精准治疗，可能需要进一步研究不同基因类型与不同靶点DBS的相关性，这将需要更多的大宗病例及随机双盲研究的证据。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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