静脉溶栓联合双重抗血小板治疗AIS患者的效果及对神经功能和TEG参数的影响

廖成俊 贺佳 吴颖

*基金项目：深圳市龙岗区经济与科技发展专项资金医疗卫生科技计划项目（LGWJ202188）

【摘要】 目的：观察急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者静脉溶栓后采用联合双重抗血小板治疗的效果、安全性及对血栓弹力图（thromboelastogram，TEG）的影响。方法：本研究选取2022年2月—2023年5月深圳市龙岗区第三人民医院收治的90例AIS患者，全部进行静脉溶栓治疗，按入院数字编号随机分为三组：低剂量组（阿司匹林100 mg）、高剂量组（阿司匹林300 mg）、联合用药组（阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg），每组30例。通过观察三组患者临床效果、血管再通和再闭塞发生率、治疗期间不良反应、远期复发率、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分及TEG参数变化。结果：联合用药组临床总有效率高于低剂量组和高剂量组（P<0.05）。联合用药组AIS急性期（即发病7 d内）血管再通率明显高于低剂量组，差异有统计学意义（P<0.05）；联合用药组AIS急性期（即发病7 d内）血管再闭塞率明显低于低剂量组、高剂量组，差异均有统计学意义（P<0.05）；联合用药组住院期间不良反应发生率明显低于高剂量组，差异有统计学意义（P<0.05）；联合用药组治疗90 d内卒中复发率明显低于低剂量组，差异有统计学意义（P<0.05）。三组患者治疗2周后NIHSS评分比较差异有统计学意义（P<0.05），且联合用药组显著低于低剂量组和高剂量组，差异均有统计学意义（P<0.05）；三组患者治疗90 d后NIHSS评分比较差异有统计学意义（P<0.05），且联合用药组显著低于低剂量组和高剂量组，差异均有统计学意义（P<0.05），高剂量组显著低于低剂量组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后高剂量组K值比低剂量组长（P<0.05），MA值比低剂量组低（P<0.05）；联合用药组R值、K值均比高剂量组、低剂量组长，凝血综合指数（CI）比高剂量组、低剂量组高（P<0.001），α角、MA值均比高剂量组、低剂量组低（P<0.05）。结论：静脉溶栓治疗后联合双重抗血小板治疗AIS患者能提高临床效果，降低复发率，减少治疗风险；抗血小板聚集治疗影响TEG参数，联合双重抗血小板治疗可能通过调节TEG参数发挥作用。

【关键词】 急性缺血性脑卒中 静脉溶栓 双重抗血小板 神经功能 血栓弹力图

Effect of Intravenous Thrombolysis Combined with Dual Antiplatelet Therapy on AIS Patients and Its Influence on Nerve Function and TEG Parameters/LIAO Chengjun， HE Jia， WU Ying. //Medical Innovation of China， 2024， 21（13）： 0-065

[Abstract] Objective： To observe the efficacy， safety and effect of combined antiplatelet therapy on thromboelastography （TEG） after intravenous thrombolysis in patients with acute ischemic stroke （AIS）. Method： In this study， 90 patients with AIS admitted to Shenzhen Longgang District Third People's Hospital from February 2022 to May 2023 were selected， according to the different application of antiplatelet drugs after intravenous thrombolysis， they were randomly divided into three groups： low-dose group （Aspirin 100 mg）， high-dose group （Aspirin 300 mg）， combined drug group （Aspirin 100 mg+ Clopidogrel 75 mg）， 30 cases in each group. The clinical effect， incidence of vascular recanalization and re-occlusion， adverse reactions during treatment， long-term recurrence rate， NIHSS score and TEG parameters were observed in three groups. Result： The total clinical effective rate of the combined drug group was higher than that of the low-dose group and high-dose group （P<0.05）. The vascular recanalization rate in the combined drug group was significantly higher than that in the low-dose group in the acute phase of acute ischemic stroke （within 7 days of onset）， the difference was statistically significant （P<0.05）; the rate of vascular re occlusion in the combined drug group was significantly lower than that in the low-dose group and the high-dose group in the acute phase of acute ischemic stroke （ within 7 days of onset）， the differences were statistically significant （P<0.05）; the incidence of adverse reactions during hospitalization in the combined drug group was significantly lower than that in the high-dose group， the difference was statistically significant （P<0.05）; the recurrence rate of stroke within 90 days in the combined drug group was significantly lower than that in the low-dose group （P<0.05）. There were significant differences in NIHSS scores among the three groups after 2 weeks of treatment （P<0.05）， and the combined drug group was significantly lower than the low-dose group and the high-dose group， the differences were statistically significant （P<0.05）; there were significant differences in NIHSS scores among the three groups after 90 days of treatment （P<0.05）， and the combined drug group was significantly lower than that of the low-dose group and the high-dose group （P<0.05）， and the high-dose group was significantly lower than that of the low-dose group （P<0.05）. After treatment， the K value of high-dose group was longer than that of low-dose group （P<0.05）， and the MA value of high-dose group was lower than that of low-dose group （P<0.05）; the R value and K value in the combination group were longer than those in the high-dose group and the low-dose group， CI was higher than that in the high-dose group and the low-dose group （P<0.001）， α angle and MA value were lower than those in the high-dose group and the low-dose group （P<0.05）. Conclusion： Combined with dual antiplatelet therapy after intravenous thrombolysis can improve the clinical efficacy， reduce the recurrence rate and reduce the treatment risk in AIS patients. Antiplatelet aggregation therapy affects TEG parameters， and combined antiplatelet therapy may play a role by regulating TEG parameters.

[Key words] Acute ischemic stroke Intravenous thrombolysis Dual antiplatelet Neurological function Thromboelastogram

First-author's address： Department of Neurology， Shenzhen Longgang District Third People's Hospital， Shenzhen 518115， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.13.014

中国近20年来急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）发病率呈逐年上升趋势[1-2]，每年因卒中死亡的人数已超过肿瘤和心血管疾病，成为因病致死的主要原因之一，并且在卒中患者中约有80%的患者是由于AIS死亡。因此，探索一种高效、安全的治疗方式对改善AIS患者症状及预后具有重要的社会意义。现以AIS患者为研究对象观察静脉溶栓后联合双重抗血小板治疗的效果和安全性，以及AIS采用不同抗血小板治疗方法后血栓弹力图（thromboelastogram，TEG）变化情况。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2022年2月—2023年5月在深圳市龙岗区第三人民医院神经内科住院的90例AIS患者。（1）纳入标准：①症状、体征及辅助检查均符合文献[3]《中国急性缺血性脑卒中诊疗指南2018》相关要求；②18岁≤年龄≤85岁；③经脑颅CT或MRI影像学检查证实患者存在急性缺血性脑卒中病变，且无出血性病灶；④美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）得分≥5分，或<5分伴有症状波动；⑤进展性卒中NIHSS得分≥4分；⑥发病时间≤4.5 h；⑦发病前无神经功能缺损症状；⑧临床资料齐全，利于随访；⑨患者及家属依从性高。（2）排除标准：①严重肝、肾功能不全；②发病前因其他疾病导致生活无法自理；③有颅内出血史；④近期接受过肝素治疗，或口服抗凝剂；⑤妊娠期或哺乳期女性；⑥近期经大手术治疗或有严重创伤。根据入院数字编号随机原则将患者分为低剂量组、高剂量组、联合用药组，各30例。本研究经深圳市龙岗区第三人民医院医学伦理委员会批准，患者及家属同意并签署知情同意书。

1.2 方法

所有患者入院确诊后均在常规的吸氧、降脂稳斑、调节微循环等一般治疗基础上给予重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物阿替普酶（rt-PA，生产厂家：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.G，批准文号：国药准字SJ20160054，规格：20 mg/支）0.9 mg/kg，最大用量≤90 mg，静脉滴注治疗，总药物剂量的10%于1 min推注完成，剩余药物于1 h内静脉泵入。溶栓完成后密切观察，溶栓24 h后复查头部CT或磁共振，排除脑出血后给予抗血小板聚集治疗。根据入院数字编号随机原则将患者分为三组给予不同抗血小板聚集方案：低剂量组（n=30）予口服100 mg阿司匹林（生产厂家：Bayer S.P.A，批准文号：国药准字HJ20160685，规格：100 mg），1次/d。高剂量组（n=30）予口服300 mg阿司匹林，1次/d，治疗7 d后改为口服阿司匹林100 mg，1次/d。联合用药组（n=30）予口服阿司匹林+硫酸氢氯吡格雷片（生产厂家：赛诺菲制药有限公司，批准文号：国药准字HJ20171237，规格：75 mg）治疗，其中阿司匹林100 mg/（次·d），硫酸氢氯吡格雷片75 mg/（次·d），在服用3周后停用硫酸氢氯吡格雷片，单独服用阿司匹林。三组疗程均为90 d。

1.3 观察指标与评价标准

（1）临床疗效：治疗后，患者所有临床症状消失，恢复正常活动能力为治愈；各项临床症状改善明显，且不影响生活质量为显效；病情得到控制，各项临床症状有所改善为进步；患者各项临床症状无明显改善甚至加重为无效[4]。治疗总有效率=治愈率+显效率+进步率。（2）比较三组患者AIS急性期（即发病7 d内）血管再通和再闭塞发生率，住院期间不良反应发生率，评估治疗90 d内卒中复发率。（3）采用NIHSS对患者入院时、治疗2周后、治疗90 d后的神经功能缺损程度进行评估，分值越高表示神经功能缺损程度越严重。（4）溶栓24 h后抗血小板聚集治疗前、治疗2周后采用血栓弹力测定仪检测三组患者TEG参数：R值、K值、α角、MA值及凝血综合指数（CI）。

1.4 统计学处理

采用SPSS 21.0统计学软件对数据进行处理，采用GraphPad Prism 5软件对数据进行画图分析。计数资料以率（%）表示，进行字2检验；呈正态分布的计量资料以（x±s）描述，多组间比较采用方差分析（F检验），多组间两两比较采用LSD-t检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组基线资料比较

低剂量组30例：男17例，女13例；年龄34～82岁，平均（57.10±2.43）岁；发病时间63～230 min，平均（136.20±8.67）min；5例合并糖尿病，9例合并高血压。高剂量组30例：男18例，女12例；年龄36～85岁，平均（56.83±3.09）岁；发病时间65～249 min，平均（136.02±9.83）min；8例合并糖尿病，7例合并高血压。联合用药组30例：男19例，女11例；年龄38～81岁，平均（57.37±1.77）岁；发病时间54～257 min，平均（135.80±9.03）min；7例合并糖尿病，11例合并高血压。三组患者性别、年龄、发病时间、基础疾病等基线资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 三组临床疗效比较

低剂量组总有效率为66.67%，高剂量组为73.33%，联合用药组为93.33%；三组比较差异有统计学意义（字2=6.686，P=0.035），联合用药组显著高于高剂量组、低剂量组（字2=4.320、6.667，P=0.038、0.010）；高剂量组、低剂量组比较差异无统计学意义（字2=0.317，P=0.573）。见表1。

2.3 三组血管再通和再闭塞、不良事件、治疗90 d内卒中复发率比较

三组AIS急性期（即发病7 d内）血管再通率、血管再闭塞率、不良反应发生率比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；联合用药组AIS急性期（即发病7 d内）血管再通率明显高于低剂量组，差异有统计学意义（字2=6.787，P=0.009）；联合用药组AIS急性期（即发病7 d内）血管再闭塞率明显低于低剂量组、高剂量组，差异均有统计学意义（字2=6.667、4.286，P=0.010、0.038）；联合用药组住院期间不良反应发生率明显低于高剂量，差异有统计学意义（字2=6.405，P=0.011）；联合用药组治疗90 d内卒中复发率明显低于低剂量组，差异有统计学意义（字2=5.455，P=0.020）。见表2。

2.4 三组入院时、治疗2周后、治疗90 d后NIHSS评分比较

三组患者入院时NIHSS评分比较差异无统计学意义（P>0.05）；三组患者治疗2周后NIHSS评分比较差异有统计学意义（P<0.05），且联合用药组显著低于低剂量组和高剂量组，差异均有统计学意义（t=11.602、10.381，P<0.001）；三组患者治疗90 d后NIHSS评分比较差异有统计学意义（P<0.05），且联合用药组显著低于低剂量组和高剂量组，差异均有统计学意义（t=14.383、9.999，P<0.001），高剂量组显著低于低剂量组，差异有统计学意义（t=4.384，P<0.001）。见表3。

2.5 三组治疗前、2周后TEG参数变化情况比较

三组治疗前TEG各参数对比差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗2周后，三组组间TEG各参数比较差异均有统计学意义（P<0.05），三组R值、K值均较治疗前延长，α角、CI均较治疗前下降（P<0.05），高剂量组和联合用药组的MA值均较治疗前下降，差异均有统计学意义（P<0.05）；高剂量组K值比低剂量组长（t=2.189，P=0.035），MA值比低剂量组短（t=9.563，P<0.001）；联合用药组R值、K值均长于高剂量组、低剂量组，CI高于高剂量组、低剂量组（P<0.001），α角、MA值均比高剂量组、低剂量组低（P<0.05）。见表4。

3 讨论

急性缺血性脑卒中主要治疗方法有超早期静脉溶栓治疗、抗血小板聚集治疗等。静脉溶栓治疗原理是予药物激活纤溶酶原并使其转化成纤溶酶，作用于纤维蛋白、纤维蛋白原和血浆蛋白后，使其降解，减少血栓体积，恢复脑血供[5-6]。溶栓药物目前以rt-PA为主[7]，美国国立卫生研究院神经系统疾病及卒中（NINDS）指出，急性缺血性脑卒中患者在发病3 h内使用rt-PA静脉注射可使患者获益。已有研究证实阿替普酶4.5 h内静脉溶栓是有效和安全的，明显改善脑梗死患者预后[8-9]，但是静脉溶栓治疗对血小板无明显作用[10]。

在多篇文章中已报道了双联抗血小板治疗的良好效果[11-14]，本研究基于以上的试验基础，给予三组rt-PA溶栓治疗后给予AIS患者不同剂量和种类的抗血小板治疗方案。从各组的临床疗效来看，阿司匹林+氯吡格雷联合用药组临床疗效明显优于高剂量、低剂量阿司匹林，表明双重抗血小板治疗能取得更好的效果。在各组患者治疗2周、90 d后NIHSS评分比较中，联合用药组治疗2周后NIHSS评分低于低剂量组，治疗90 d后NIHSS评分低于高剂量组、低剂量组，因NIHSS评分越低神经功能缺损程度越轻，进一步验证了双重抗血小板聚集治疗的远期效果较好。同时本研究进一步发现联合双重抗血小板治疗下，AIS急性期血管再通率较低剂量阿司匹林组高，血管再闭塞率、治疗90 d内卒中复发率均较低剂量组低，而住院期间不良反应发生率较高剂量组低，说明了短疗程的联合双重抗血小板治疗效果好，复发率低，安全性高。

TEG是临床中用血栓弹力图仪通过检测全血凝固及溶解过程的动力学参数分析仪描绘出的特殊图形，是一种能快速、准确地评估机体凝血、纤溶过程的方式，它可以动态评估血小板功能、凝血纤溶情况及抗血小板疗效，指导临床用药及个体化治疗，有助于减少卒中复发[15-16]。主要参数有R值、K值、α角、MA值和CI：R值是纤维蛋白原被激活形成网所需时间，反映凝血因子功能；K值纤维蛋白网至坚固所需时间，反映纤维蛋白原的功能和水平；α角，反映血凝块形成的速度，从另一个角度反映血栓形成时间；MA值为血栓最大幅度，与血小板数量和功能有关，可反映血栓强度及稳定性；CI为凝血综合指数，反映整体凝血水平，增高代表高凝状态，反之提示低凝状态[17-18]。

在本次研究中，三组患者治疗前、2周后TEG参数均有明显改变：R值、K值均较治疗前延长，α角、CI均较治疗前下降，其中高剂量组和联合用药组的MA值均较治疗前下降，说明TEG可反应抗血小板治疗疗效，抗血小板治疗可能延长纤维蛋白原被激活形成网的时间，延长纤维蛋白网至坚固的时间，减慢血凝块形成的速度，降低血小板速度及功能，降低血液高凝风险[19-20]，具体作用机制和通路有待进一步探索。在三组患者治疗后TEG对比中，发现阿司匹林+氯吡格雷联合用药组较阿司匹林低剂量组R值延长、MA值降低，说明联合双重抗血小板治疗相比单一用药可进一步降低血液高凝风险。

综上所述，联合双重抗血小板治疗能提高AIS急性期血管再通率、促进受损神经功能恢复，降低血管再闭塞率、治疗90 d内卒中复发率及不良反应发生率，较单一用药提高临床疗效和安全性。AIS患者采取不同剂量或种类的抗血小板治疗均能改善TEG参数，联合双重抗血小板治疗可能进一步降低血液高凝风险，这也进一步验证联合双重抗血小板治疗可能通过调节TEG参数发挥作用。

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（收稿日期：2023-10-23） （本文编辑：张爽）