丁苯酞氯化钠注射液、尤瑞克林联合静脉溶栓对急性脑梗死患者血管内皮功能及出血性转化的影响

章洪斌 郝楼 李坤

【摘要】 目的：探究丁苯酞氯化钠注射液、尤瑞克林联合静脉溶栓对急性脑梗死（ACI）患者血管内皮及出血性转化（HT）的影响。方法：选取2020年10月—2023年5月南昌市人民医院诊治的120例ACI患者，用随机数字表法分为对照组及观察组，各60例。对照组施行静脉溶栓与常规治疗，观察组在对照组治疗基础上，另施行丁苯酞氯化钠注射液、尤瑞克林治疗。评价对比两组血管内皮功能、神经功能缺损程度、血液流变学指标及HT发生率。结果：治疗2周后，两组血管内皮生长因子（VEGF）、一氧化氮（NO）水平均上升，内皮素-1（ET-1）均下降，与对照组[（48.02±6.59）pg/mL、（38.58±5.40）μmol/L、

（53.22±5.48）ng/L]比较，观察组VEGF、NO[（52.37±6.78）pg/mL、（42.46±6.21）μmol/L]水平均更高，ET-1[（48.67±5.32）ng/L]水平更低，差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗1、2周后，两组美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分均下降，且观察组[（7.65±1.55）分、（4.83±1.25）分]较对照组[（8.41±1.86）分、（6.27±1.48）分]均显著更低，差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗2周后，两组全血黏度、血浆黏度、红细胞压积均下降，且观察组[（5.78±0.84）mPa·s、（1.18±0.19）mPa·s、（43.05±5.27）%]较对照组[（6.50±1.03）mPa·s、（1.33±0.21）mPa·s、（47.25±6.14）%]均显著更低，差异均有统计学意义（P<0.05）；观察组、对照组HT发生率分别为5.00%、16.67%，两组HT发生率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：丁苯酞氯化钠注射液、尤瑞克林联合静脉溶栓治疗ACI，可改善患者血管内皮功能，降低神经功能损伤和HT发生风险。

【关键词】 丁苯酞氯化钠注射液 尤瑞克林 静脉溶栓 急性脑梗死

Effects of Butylphthalide and Sodium Chloride Injection and Urinary Kallidinogenase Combined with Intravenous Thrombolysis on Vascular Endothelial Function and Hemorrhagic Transformation in Patients with Acute Cerebral Infarction/ZHANG Hongbin， HAO Lou， LI Kun. //Medical Innovation of China， 2024， 21（13）： 0-042

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Butylphthalide and Sodium Chloride Injection and Urinary Kallidinogenase combined with intravenous thrombolysis on vascular endothelial function and hemorrhagic transformation （HT） in patients with acute cerebral infarction （ACI）. Method： A total of 120 patients with ACI diagnosed and treated in Nanchang People's Hospital from October 2020 to May 2023 were selected and divided into control group and observation group by random number table method， with 60 cases in each group. The control group was treated with intravenous thrombolysis and conventional treatment， the observation group was treated with Butylphthalide and Sodium Chloride Injection and Urinary Kallidinogenase on the basis of the control group. Vascular endothelial function， nerve function defect， hemorheology indexes and incidence of HT were evaluated and compared between the two groups. Result： After 2 weeks of treatment， the levels of vascular endothelial growth factor （VEGF） and nitric oxide （NO） increased and endothelin-1 （ET-1） decreased in both groups， compared with the control group [（48.02±6.59） pg/mL， （38.58±5.40） μmol/L， （53.22±5.48） ng/L]， VEGF， NO levels [（52.37±6.78） pg/mL， （42.46±6.21） μmol/L] in the observation group were higher， and ET-1 levels [（48.67±5.32） ng/L] was lower， the differences were statistically significant （P<0.05）. After 1 and 2 weeks of treatment， the national institutes of health stroke scale （NIHSS） scores decreased in both groups， and those in the observation group [（7.65±1.55） scores， （4.83±1.25） scores] were significantly lower than those in the control group [（8.41±1.86） scores， （6.27±1.48） scores]， the differences were statistically significant （P<0.05）. After 2 weeks of treatment， whole blood viscosity， plasma viscosity and hematocrit decreased in both groups， and those in the observation group [（5.78±0.84） mPa·s， （1.18±0.19） mPa·s， （43.05±5.27） %] were significantly lower than those in the control group [（6.50±1.03） mPa·s， （1.33±0.21） mPa·s， （47.25±6.14） %]， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of HT in observation group and control group was 5.00% and 16.67%， respectively， there was statistical significance in the incidence of HT between the two groups （P<0.05）. Conclusion： Butylphthalide and Sodium Chloride Injection and Urinary Kallidinogenase combined with intravenous thrombolysis can improve the vascular endothelial function of patients with ACI and reduce the risk of neurological damage and HT.

[Key words] Butylphthalide and Sodium Chloride Injection Urinary Kallidinogenase Intravenous thrombolysis Acute cerebral infarction

First-author's address： Department of Neurology， Nanchang People's Hospital， Nanchang 330000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.13.009

急性脑梗死（ACI）是由于脑血管突发性阻塞导致脑部血液供应不足的严重病症，可能导致大脑部分功能永久性损伤甚至死亡[1]。ACI患者通常会出现神经功能缺失、言语障碍、视力障碍、平衡失调、头晕、恶心及呕吐等症状。对于早期就诊的患者，可以采用溶栓药物来溶解血栓，恢复脑血流。静脉溶栓指的是通过静脉导管或穿刺注射溶栓药物促进血栓溶解，恢复脑血流以减轻梗死区域脑组织损伤，是临床治疗ACI有效、首选的方法，通常使用的溶栓药物为重组组织型纤溶酶原激活物（rt-PA）和尿激酶[2]。然而，静脉溶栓治疗后，患者容易发生出血性转化（HT）、溶栓后再栓塞等并发症，其中HT是最常见的并发症，发生率为10%～43%[3]。丁苯酞氯化钠注射液是一种常用于治疗ACI的国家Ⅰ类脑保护剂药物，可改善血液循环与神经功能缺损。有研究表明，丁苯酞氯化钠注射液联合静脉溶栓治疗ACI效果良好，且可降低HT发生风险[4]。尤瑞克林是一种蛋白水解酶类的治疗ACI的新型药物，具有溶解血栓、抑制血小板聚集、改善血管内皮功能等多种作用[5]。目前关于丁苯酞氯化钠注射液、尤瑞克林联合静脉溶栓治疗ACI患者的研究数据有限，因此，本研究探究其治疗ACI患者对血管内皮及出血性转化的影响，为临床提供实践依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年10月—2023年5月南昌市人民医院诊治的120例ACI患者为研究对象。（1）纳入标准：①依据文献[6]《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》诊断标准，经综合检查确诊为ACI；②首次发病，且发病至入院治疗时间<4.5 h；③年龄≥18岁，满足静脉溶栓治疗条件。（2）排除标准：①合并动脉瘤、脑血管畸形；②近期较大外科手术；③合并严重血液系统疾病；④合并重要脏器衰竭、免疫系统疾病、恶性肿瘤、重度高血压；⑤对本研究使用药物存在过敏反应与禁忌证；⑥孕期及哺乳期妇女。采取随机数字表法，将患者分为对照组及观察组，各60例。本研究经本院医学伦理委员会批准。患者家属自愿签署知情同意文件。

1.2 方法

两组患者均给予生命体征监测、电解质平衡支持、抗感染、降血压等常规处理。

对照组：施行静脉溶栓与常规治疗。注射用阿替普酶（生产厂家：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG，注册证号：国药准字SJ20160055，规格：50 mg/支），以0.9 mg/kg剂量与0.9%氯化钠注射液配制为浓度为1 mg/mL的溶液，先在1 min内静脉推注总剂量的10%，余下剂量在60 min内持续静滴。术后24 h行脑CT或MRI复查，给予常规术后对症处理（降血脂稳定动脉硬化斑块、调节血压血糖、抗血小板聚集等）。

观察组：在对照组治疗基础上，另施行丁苯酞氯化钠注射液、尤瑞克林治疗。静脉溶栓术后24 h，立即进行脑MRI或CT复查，并开始给予丁苯酞氯化钠注射液、尤瑞克林治疗。静脉滴注尤瑞克林（生产厂家：广东天普生化医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20052065，规格：0.15 PNA单位）0.15 PNA单位/次，与100 mL 0.9%氯化钠溶液混合，静脉注射60 min，1次/d，连续用药2周；静脉滴注丁苯酞氯化钠注射液（生产厂家：石药集团恩必普药业有限公司，批准文号：国药准字H20100041，规格：100 mL︰丁苯酞25 mg与氯化钠0.9 g）25 mg/次，2次/d，每次间隔时间>6 h，滴注时间60 min，连续用药2周。

1.3 观察指标及判定标准

（1）血管内皮功能：治疗前后，采集两组患者空腹静脉血3 mL，由专业人员离心处理后，使用酶联免疫吸附试验（试剂盒均采购于武汉艾迪抗生物科技有限公司）检测血管内皮生长因子（VEGF）、内皮素-1（ET-1）及一氧化氮（NO）水平。（2）神经功能缺损程度：治疗前及治疗1、2周后，分别使用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评价患者神经功能，分数范围0～42分，得分越高表明神经功能缺损程度严重[7]。（3）HT发生情况：根据欧洲急性卒中协作研究（ECASS）标准，对静脉溶栓后发生的HT进行分型，包括出血性脑梗死（HI）及脑实质出血（PH），经脑CT检查，梗死灶周围出现微小点状出血为HI1型；梗死区域内可观察到无占位效应的片状出血或多个融合成点状的出血为HI2型；出血区域轻度占位效应且出血面积≤梗死面积的30%为PH1型；出血面积>梗死区域30%且出现明显占位效应的出血或远离梗死灶的出血为PH2型[8]。（4）血液流变学指标：治疗前及治疗2周后，分别使用迈瑞BS350S型全自动生化分析仪检测患者全血黏度（高切）、血浆黏度及红细胞压积。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0版本统计软件对本研究数据进行处理。年龄、NIHSS评分等计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。性别、HT发生情况等计数资料用率（%）表示，采用字2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料对比

对照组男34例，女26例；年龄47～76岁，平均（64.36±10.22）岁；发病时间0.5～4 h，平均（3.29±0.76）h；梗死部位：基底节37例，额顶叶13例，其他10例。观察组男31例，女29例；年龄39～77岁，平均（66.74±9.85）岁；发病时间0.5～4 h，平均（3.45±0.68）h；梗死部位：基底节37例，额顶叶15例，其他8例。两组患者性别、年龄、发病时间等基线资料对比，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组VEGF、ET-1、NO水平对比

治疗前，两组VEGF、ET-1、NO水平对比，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组VEGF、NO水平均上升，ET-1水平均下降，且与对照组比较，观察组VEGF、NO水平均更高，ET-1水平更低，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 两组NIHSS评分对比

治疗前，两组NIHSS评分对比，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗1、2周后，两组NIHSS评分均下降，且观察组均较对照组低，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组血液流变学指标对比

治疗前，两组全血黏度、血浆黏度、红细胞压积对比，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗2周后，两组血液流变学指标均下降，且观察组较对照组显著低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 两组HT发生率对比

观察组发生HT共3例，总发生率为5.00%；对照组发生HT共10例，总发生率为16.67%。两组HT发生率比较，差异有统计学意义（字2=4.227，P=0.040），见表4。

3 讨论

ACI是由血栓形成、动脉粥样硬化及血液黏度增高等引起的常见脑血管病。据统计，我国每年有超过1 300万人受到急性脑卒中的困扰，其中约80%为ACI，其也是导致残疾和死亡的重要疾病之一[9]。ACI的发病通常与年龄和生活方式有关，老年人及有高血压、高血脂、高血糖等危险因素的人群更容易患上ACI[10]。静脉溶栓治疗是一种通过给予溶栓药物来恢复血管通畅的常见治疗ACI的方法，可尽快恢复受影响血管的血流，减少脑组织的进一步损伤，降低患者的病情严重程度。丁苯酞是一种可改善ACI患者神经功能缺损的人工合成药物，其具有分子量小、脂溶性良好的特点，可快速发挥药效。丁苯酞可降低花生四烯酸（AA）水平，通过提高抗氧化酶活性与抑制自由基，降低氧化应激反应对细胞的损伤[11]。另外，丁苯酞还可扩张血管，增加脑血流，从而提高梗死区域的血液供应，降低梗死区域的缺血程度，减少细胞坏死，促进神经组织的恢复[12]。尤瑞克林通过促进激肽原转化成激肽和血管舒张素，舒张脑血管，抑制血小板聚集，从而减轻脑梗死损伤，并改善血管内皮功能[13]。

VEGF在血管内皮细胞的生长和功能调控中起着关键作用，可通过促进血管生长与修复、侧支循环建立，来增加脑部供血量[14]。研究表明，VEGF的表达水平可以反映血管内皮细胞的活性和功能，在脑出血与脑梗死中具有潜在的应用价值[15]。ET-1是一种由内皮细胞产生的肽激素，可以引发血管痉挛和炎症反应，进一步加重脑部缺血缺氧状态，过度产生与内皮功能损伤有关[16]。研究发现，ET-1水平在ACI时会显著升高，可用于评估脑梗死的严重程度和预后[17]。NO由一氧化氮合酶催化L-精氨酸生成的内源性信号分子，可与VEGF相互作用，其通过促进血管内皮细胞松弛和扩张，抑制血小板凝集和白细胞黏附，增加局部血流和改善脑组织供氧，其水平变化能够反映血管内皮细胞的功能状态[18-19]。通过检测VEGF、ET-1和NO水平，可以评估血管内皮细胞的功能状态。本研究检测VEGF、ET-1和NO水平，结果显示，治疗2周后，两组VEGF、NO水平均上升，ET-1均下降，且与对照组比较，观察组VEGF、NO水平均更高，ET-1水平更低；治疗1、2周后，两组NIHSS评分均下降，且观察组均较对照组低，表明丁苯酞氯化钠注射液、尤瑞克林联合静脉溶栓治疗ACI患者，可改善血管内皮功能，降低神经功能损伤。原因在于丁苯酞是一种有神经保护作用的化合物，可中和自由基的产生，减少脑梗死缺血和再灌注带来的氧化应激对血管内皮的损伤，保护血管内皮细胞，并改善其功能。丁苯酞可以通过调节钙离子，或直接作用于血管平滑肌，引起血管扩张，增加脑部血流供应，促进神经功能恢复，从而降低神经功能损伤程度。另外，尤瑞克林可以促进纤溶系统的活化，通过溶解血栓来恢复血流通道，提高脑部血液供应，抑制血小板聚集，从而减轻脑梗死引起损伤，改善血管内皮功能。同时，结果显示，治疗2周后，两组血液流变学指标均下降，且观察组均较对照组低，表明丁苯酞氯化钠注射液、尤瑞克林联合静脉溶栓治疗ACI患者可改善血液流通与循环，抑制血小板凝聚。HT发生机制较为复杂，可能与溶栓药物、血管通透性增加及血栓活性物质释放等因素有关[20]。静脉溶栓药物可以激活纤维溶酶系统，溶解血栓可增加血管壁通透性，导致血液外渗。另外，溶栓过程中释放的血栓物质，如血小板聚集因子和纤维蛋白原等也可能引发血管壁的炎症反应，进一步加重组织损伤和出血的风险。因此，静脉溶栓治疗后易发生并发症HT。本研究结果显示，与对照组（16.67%）比较，观察组HT总发生率（5.00%）更低，表明丁苯酞氯化钠注射液、尤瑞克林联合静脉溶栓治疗ACI患者可降低HT发生风险，改善患者预后。

综上所述，丁苯酞氯化钠注射液、尤瑞克林联合静脉溶栓治疗ACI，可改善血管内皮功能，降低神经功能损伤和HT发生风险。

参考文献

[1]马红彦，刘翠青，李桂德，等.丁苯酞注射液联合阿替普酶静脉溶栓治疗急性脑梗死疗效及对IGF-1、CRP、BNP水平的影响[J].现代中西医结合杂志，2021，30（25）：2796-2799.

[2]吕洲，朱海生，刘青蕊.阿替普酶静脉溶栓联合丁苯酞对急性脑梗死患者出血性转化的影响及神经保护作用机制[J].脑与神经疾病杂志，2023，31（4）：230-234.

[3]陈敏，冯灵，汪锐，等.影响急性脑梗死患者静脉溶栓后出血性转化预后的危险因素分析[J].北华大学学报（自然科学版），2021，22（5）：639-643.

[4]余洋，苏醒，刘少哲，等.丁苯酞对ACI rt-PA静脉溶栓后HT的影响[J].贵州医药，2021，45（4）：570-571.

[5]李波，张婷，周遥，等.尤瑞克林联合阿替普酶静脉溶栓对急性脑梗死患者神经功能及血液流变学的影响[J].中国现代医学杂志，2022，32（24）：74-78.

[6]中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018[J].中华神经科杂志，2018，51（9）：666-682.

[7] ESKIOGLOU E，HUCHMANDZADEH M M，AMIGUET M，et al.

National institutes of health stroke scale zero strokes[J].Stroke，2018，49（12）：3057-3059.

[8]中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组，刘鸣，等.中国急性脑梗死后出血转化诊治共识2019[J].中华神经科杂志，2019，52（4）：252-265.

[9]徐榛敏，梁晓，代玲玲，等.近五年中医药治疗急性脑梗死临床RCT研究证据图[J].中国中药杂志，2021，46（12）：2942-2948.

[10]侯阳波，白宇，程记伟，等.沪西北地区人群急性脑梗死危险因素的病例对照研究[J].中西医结合心脑血管病杂志，2021，19（2）：333-335.

[11]卢方理，周经霞，贝宁.阿替普酶联合丁苯酞治疗急性脑梗死的效果及机制分析[J].山东医药，2020，60（2）：77-79.

[12]何保明，喻良.丁苯酞治疗急性脑梗死的临床疗效及对MDA、SOD、MBP的影响[J].四川医学，2019，40（3）：258-261.

[13]朱婷鸽，雷琦，李俊毅，等.丁苯酞联合尤瑞克林对大面积脑梗死患者神经损害病理进程的影响[J].海南医学院学报，2019，25（10）：766-770.

[14]倪晓俊，钟璟仪，刘就娣，等.血管内皮生长因子对抗凝联合抗血小板聚集治疗脑梗死患者出血转化的预测价值[J].微循环学杂志，2021，31（1）：54-57，62.

[15]王军芳，白慧，马献清.急性脑梗死病人血清VEGF、bFGF及侧支循环评分与预后的关系[J].中西医结合心脑血管病杂志，2021，19（22）：3979-3981.

[16]乔雨林，向文强，王磊.依达拉奉应用于rt-PA静脉溶栓治疗急性脑梗死患者中对氧化应激表达及ACA、ET-1和D-二聚体水平的影响[J].脑与神经疾病杂志，2019，27（10）：607-610.

[17]刘赵东，岳金利，李映霞.血塞通联合阿替普酶治疗急性脑梗死的疗效及对血清ET-1、TXA2水平影响[J].中华中医药学刊，2022，40（8）：213-216.

[18]夏辉，祁占宁，王飒，等.急性脑梗死患者血浆Hcy、血管内皮功能和血流动力学的改变及意义[J].中南医学科学杂志，2019，47（3）：311-314.

[19]王雪利，谢静红，蒋利魁.地黄饮子加减对急性脑梗死患者血清NO、Caspase-3、Bcl-2、Bax水平的影响[J].中医药信息，2022，39（8）：60-64，70.

[20]方焕焕，霍燕，侯青松，等.急性缺血性脑卒中静脉溶栓后出血性转化的研究[J].脑与神经疾病杂志，2021，29（7）：454-457.

（收稿日期：2023-11-10） （本文编辑：陈韵）