中医药在急性缺血性脑卒中静脉溶栓治疗中的应用

作者简介：祝宇涛，硕士研究生，主治医师，研究方向：危急重症的中西医结合诊疗。

【摘要】急性缺血性脑卒中（AIS）是由于动脉粥样硬化与血栓形成，从而出现脑血管阻塞，脑组织缺血、缺氧，引发神经功能障碍的疾病。AIS在中医中属“中风”范畴，主要由于正气不足、情志过极、劳倦内伤、饮食失宜等病因所致，进而引起风、火、痰、瘀、虚相互转化，出现脏腑阴阳失调、气血逆乱、上扰清窍、阻塞脑府等现象。现将从AIS的脑病变诊断及中医药特异性治疗、中医药疗法对AIS患者的疗效及作用机制、降低溶栓后出血性转化风险及研制新型溶栓药物等方面，总结中医药在急性缺血性脑卒中静脉溶栓治疗中的应用，为临床诊治提供参考。

【关键词】中医药；急性缺血性脑卒中；静脉溶栓

【中图分类号】R743 【文献标识码】A 【文章编号】2096-2665.2024.08.0.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.08.012

急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）为临床最常见的卒中类型，占中国脑卒中的69.6%～70.8%[1]。高血压、高血脂、糖尿病等基础疾病或长期酗烟酗酒等不良生活习惯，甚至情绪起伏，均是其诱发因素。静脉溶栓为目前治疗AIS的有效方法，可通过静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂阿替普酶（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）快速溶解血栓、恢复脑部缺血区域的血流，进而降低患者致残率和死亡率，对患者的治疗和康复具有重要意义[2]。中医学认为“中风病”是由于正气亏虚，饮食、情志、劳倦内伤等引起气血逆乱，导致脑脉痹阻或血溢脑脉之外，以突然昏仆、半身不遂、口舌歪斜、言语謇涩或不语、偏身麻木为主要临床表现的病症[3]。近年来，中医药广泛用于治疗缺血性脑卒中，本研究将探讨中医药在静脉溶栓治疗中的应用价值，以及临床上中医药疗法对AIS患者的疗效及作用机制，旨为增强临床对AIS的治疗效果提供参考，现作如下综述。

1 AIS的脑组织病变诊断及中医药特异性治疗

由于急性缺血性脑卒中治疗时间窗窄，因此，及时评估病情并快速诊断非常重要。目前，《中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2018）》[1]倡导AIS患者从急诊就诊到开始溶栓治疗应争取在60 min内完成。对于醒来后突发卒中（wake-up ischemic stroke，WUIS）患者，WAKE-UP试验利用磁共振影像不匹配[在弥散加权成像（DWI）上弥散受限的相应区域磁共振成像液体衰减反转恢复序列（FLAIR）图像上没有明显的高强化病变，称为DWI-FLAIR不匹配]作为评价可挽救脑组织的标准，为突发性脑卒中的患者带来了新的救治机会 [4]。有研究结果显示，对于发病在4.5～9 h 内的AIS患者，采用DWI-FLAIR不匹配的方法，可判断大脑组织是否存活或死亡或濒临死亡，通过溶栓治疗可恢复其正常的血流灌注，从而挽救濒临死亡的大脑组织[5]。临床对于AIS患者特异性治疗包括改善脑血循环（静脉溶栓、血管内治疗、抗血小板、抗凝、降纤、扩容等方法）、他汀类药物治疗、神经保护及中医药疗法等。

有研究显示，采用醒脑开窍针法配合镇肝熄风汤加减可通过促进血液循环、减少血栓形成、改善微循环等作用，达到溶栓的效果，降低心脑血管事件的发生率[6]。张娟利等[7]研究发现静脉溶栓联合银丹心脑通软胶囊治疗AIS患者效果较好，可减轻神经功能损伤，其机制与调节血液流变学指标及清除体内氧自由基有关。李英红等[8]研究发现，采用rt-PA溶栓联合天降血栓通丸治疗AIS可减轻炎症反应、改善神经功能、恢复日常活动能力。有研究显示，通瘀化痰息风汤联合自由基清除剂治疗AIS 患者，可提升疗效，加快患者生活质量恢复，通瘀化痰息风汤方内赤芍、丹参起凉血清热、逐瘀活血之用；川芎活血行气；地龙通络活血；黄芪补益正气、推动血行；全蝎、天麻通络祛风；葛根清热生津、鼓舞清阳；半夏、胆南星开窍、醒脑、化痰；大黄泻热毒、破积滞、行瘀血；牛蒡子解毒、散热、疏风；诸药联用，共奏理气化痰、逐瘀活血之效[9]。分析原因为，葛根中的黄酮可起保护神经之效[10]；牛蒡子提取物具有良好的抗炎价值[11]，二者联用可改善 AIS患者神经功能障碍的情况。

2 中医药治疗对AIS患者的效果及作用机制

近年来，中医学在中风病的预防、诊断、治疗、康复、护理等方面形成了较为统一的标准和规范，治疗方法多样化，疗效也有了较大提高。对于中风病的病因病机及其治法，历代医家论述颇多，唐宋多以“内虚邪中”立论，治疗上多采用疏风祛邪、补益正气的方药如《金匮要略》中正式把AIS命名为中风，认为中风病的病因为络脉空虚，风邪人中，创立的分证方法对中风病的诊断、治疗、判断病情具有指导意义；金元时期，许多医家以“内风”立论，其中刘河间力主“肾水不足，心火暴甚”，李东垣认为“形盛气衰，本气自病”，朱丹溪主张“湿痰化热生风”；元代王履从病因学角度将中风病分为“真中”“类中”；明代张景岳提出“非风”之说，提出“内伤积损”是导致本病的根本原因；明代李中梓又将中风病明确分为闭、脱二证，仍为现在临床所应用；晚清及近代医家进一步认识到本病的发生主要是阴阳失调，气血逆乱，直冲犯脑，至此对中风病因病机的认识及其治疗日趋完善[3]。

综上所述，由于患者脏腑功能失调，气血素虚或痰浊、瘀血内生，加之劳倦内伤、忧思恼怒、饮酒饱食、用力过度、气候骤变等诱因，而致瘀血阻滞、痰热内蕴，或阳化风动、血随气逆，导致脑脉痹阻或血溢脉外，引起昏仆不遂，发为中风。

2.1 活血化瘀法 刘宏斌等[12]研究发现，采用rt-PA溶栓联合益气祛浊汤治疗AIS患者，有助于改善患者脑部梗死中心及周围区域的组织灌注，可提高治疗效果，降低神经功能缺损程度，且治疗安全可靠。有研究显示，续命通脉汤联合常规溶栓药治疗可改善AIS患者脑部血流灌注、神经功能缺损程度，恢复大脑缺血区血液循环的正常运行[13]。

王悦阳[14]研究结果显示，活血化瘀汤能够通过调节血液中的凝血因子和血小板活性，促进血液的正常凝固，从而减少血栓的形成，可改善血液循环、疏通血管淤堵、促进血液循环及保护脑部组织。这证实了活血化瘀法在AIS溶栓中有协同作用，分析原因为，活血化瘀汤方中陈皮和木香有着顺气健脾、祛湿化痰的功效；路路通和青皮有着祛风通络、消积化滞等作用；桂枝主治阴虚肾气不归、脾肾久虚、胁胀不利等症状[15]。

动物实验结果表明，中风瘀热方对大脑中动脉阻塞（MCAO）模型大鼠具有防治作用，其机制为通过减少肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）分泌，下调缺血侧脑组织胱天蛋白酶3（caspase-3）蛋白表达，上调缺血侧脑组织磷酸化蛋白激酶B （p-AKT）蛋白表达，从而达到保护神经元的作用[16]。因此，活血化瘀法联合常规溶栓药物使用，可达到减轻脑部组织梗死情况、减少血栓形成、恢复受损神经功能、增强溶栓效果的目的。

2.2 清热凉血法 热毒血瘀是AIS急性期核心病机，主要治疗原则为清热解毒、泻热凉血。耿洪娇等[17]研究采用rt-PA静脉溶栓联合醒脑静注射液辅助治疗AIS患者，结果表明醒脑静注射液能有效提高临床治疗效果。进一步研究发现，醒脑静注射液能够通过多种机制对AIS的治疗起到促进作用：首先，该药物能够改善溶栓后的脑部微循环，增加脑部供血供氧，减少因缺血缺氧对脑组织造成的损伤；其次，醒脑静注射液具有抗炎、抗氧化及清除自由基的作用，能够减轻脑组织损伤后的炎症反应，降低氧化应激反应对脑细胞造成的的损害；此外，该药物还能够调节神经递质和细胞因子的水平，促进神经功能的恢复[18]。由此可见，醒脑静注射液在AIS患者的rt-PA静脉溶栓后辅助治疗中表现出良好的疗效和安全性。

除醒脑静注射液外，还可采用其他清热凉血的药物治疗AIS急性期患者，如黄连解毒胶囊可抑制炎症因子释放，减轻脑组织损伤症状[19]；使用焦栀子、大黄、黄芩、生地黄、丹皮、人中白、槐花等以清热凉血为主，以活血化瘀、祛痰通腑为辅的中医疗法对急性期AIS也有较好疗效[20]。

有研究结果显示，瘀热方可提高急性缺血性脑卒中瘀热证患者的临床疗效，降低D-二聚体（D-D）、C反应蛋白（CRP）水平，其作用机制与改善凝血障碍、减轻炎症反应有关，本方由犀角地黄汤加减而来，方中水牛角为君，入心、肝经，清热凉血、泻火解毒；生地黄为臣，归心、肝、肺经，清热凉血、养阴生津；佐以赤芍、牡丹皮活血散瘀，石菖蒲、郁金凉血活血、开窍醒神，诸药合用，共奏凉血清热、化瘀通滞之效。凉血可解血分之热，顾护阴液，避免久热炼液致瘀；化瘀可使脉络通畅，又使热邪无以依靠，故瘀、热自除[21]。

2.3 益气活血法 正如《景岳全书·非风》说：“卒倒多由昏愦，本皆内伤积损颓败而然。”中医认为，年老体弱，或久病气血亏损，脑脉失养。气虚则运血无力，血流不畅，而致脑脉瘀滞不通；阴血亏虚则阴不制阳，内风动越，携痰浊、瘀血止扰清窍，突发本病。

经过临床对于中风病中医证候的观察，急性期多以标实证候为主。溶栓后，痰瘀得以清除，内风得以平息。故在恢复期及后遗症期，多为虚实夹杂，邪实未清而正虚已现，治宜扶正祛邪，常用育阴熄风、益气活血等法避免溶栓后再闭塞的发生。中风病恢复期和后遗症期多以气虚血瘀为基本病机，益气指有补气药物治疗气虚证的方法，可益气通络推动血液运行；活血则是通过活血类药物调节血液运行，改善血液循环。因此，在溶栓及溶栓后的治疗过程中，益气活血的治疗原则显得尤为重要[22]。

补阳还五汤作为经典理血剂，临床上常用于治疗气虚血瘀证中风病，方中重用黄芪生津养血、补气升阳，地龙、桃仁、红花具有活血化瘀作用，赤芍、当归、川牛膝、鸡血藤具有散瘀止痛、清热凉血作用，桑寄生可补肝肾，地鳖虫可破血逐淤，桑枝、川芎具有行气消肿、祛风通络作用，诸药合用可发挥通络化瘀、益气活血作用[23]。有研究显示，补阳还五汤联合rt-PA溶栓治疗AIS的疗效更优，二者相互协同，从而更好地改善患者的症状，降低再闭塞的风险[24]。

3 降低溶栓后出血性转化风险

出血性转化是溶栓治疗中常见的并发症，其发生机制较为复杂。心源性脑梗死、大面积脑梗死、年龄>70岁、应用抗栓药物（尤其是抗凝药物）或溶栓药物等均会增加出血性转化的风险。 出血不仅会加重脑部损伤，还可引起严重的并发症，如脑疝、颅内高压等，严重影响患者预后。为了降低出血性转化的风险，在溶栓过程中及溶栓后，应密切监测患者的病情变化，及时发现并处理出血性转化等并发症。

如上文所述，溶栓治疗可能引起气血耗伤，增加溶栓后出血性转化发生风险。有研究显示，AIS患者通过补阳还五汤联合常规疗法治疗后免疫功能提升，血液流变学得到调节，可改善脑部血流情况，降低血液黏度和红细胞聚集指数，从而有利于病情康复[25]。张家成等[26]研究证实，益气活血法联合rt-PA用于AIS临床效果较好，通过补气活血、化瘀通络等作用，改善血液循环，促进血栓溶解和侧支循环的建立，从而有效地改善AIS的症状。因此，联合应用补阳还五汤和rt-PA溶栓治疗，可更有效地降低出血性转化发生率。

除了益气活血法，化痰通络汤也被证实对AIS的治疗具有积极意义，方中黄芪大补脾胃之元气，配合白术健脾补气，令气旺血行；红花活血化瘀，而不伤正；地龙、全蝎通经活络；半夏、瓜蒌理气散结，配远志、石菖蒲、胆南星以化痰开窍，益智醒脑；甘草可补脾益气，调和药味。药物相须为用，具有增强行气化痰、开窍醒神的作用[27]。经现代药理学研究发现，黄芪多糖具有保护受损神经元、减少细胞凋亡的作用[28]；当归尾具有刺激和促进血液循环的效果[29]；川芎嗪可扩张脑血管，降低血管阻力，增加大脑和四肢的血流量，改善微循环[28]；红花醇提取物、红花苷等成分能使耐缺氧能力提高，红花黄素还可使血液黏度降低，改善脑部血液循环[30]。因此，化痰开窍法辅助治疗AIS可加快患者神经系统的功能恢复，提高治愈成功率。

4 研制新型溶栓药物

随着科技、医疗技术的不断进步，中医药的研发和应用也日益受到关注。在丰富的中草药资源中，已发现许多具有潜在溶栓功能的药物。这些药物不仅在理论上为治疗AIS提供新的可能性，在实际应用中也表现出良好的疗效。

水蛭素作为一种具有溶栓功能的有效成分，具有很强的抗凝、溶栓作用，能溶解血栓，改善血液循环，减轻AIS症状。为更好地发挥中草药在溶栓方面的作用，临床学者们也在不断探索具备溶栓功效的单味药或方剂，这些药物通过合理的配伍和剂量调整，能更有效地发挥溶栓作用，提高治疗效果[31]。研究表示，地龙中所含蚓激酶在一定剂量下能溶解血栓，且其溶栓作用不会引发过量出血反应，故具有开发潜力[32]。

星蒌承气汤对AIS血管内治疗围手术期的疗效显著，可提高预后，改善血液流变学，抗血小板聚集，降低炎症状态，安全性好[33]。现代药理学研究发现：瓜蒌抑制二磷酸腺苷诱导血小板聚集和血栓素A2合成和释放，抗菌作用强；大黄素甲醚通过血脑屏障，抗炎作用强；芒硝刺激小肠运动；胆南星含芹菜素和胆汁酸，芹菜素抑制细胞凋亡，促进血管内皮细胞增殖，减轻脑损伤，胆汁酸结合物降低炎性刺激，引起胶质细胞活性，避免损伤神经元；羌活抗炎，抗血栓，促进脑血流[34]。星蒌承气汤可调节脑缺血最重要的促凋亡基因之一凋亡相关因子（Fas）及其配体FasL、Caspase-3的表达，在控制其凋亡代谢中起重要作用，抑制炎症级联反应，调节自由基代谢和纤溶系统功能；降低血浆hs-CRP水平，改善炎症导致的脑组织损伤，降低血清D-乳酸水平，保护肠黏膜；促进微生物-肠-脑轴功能恢复，进而在肠道菌群、内分泌、炎症免疫反应中发挥保护脑组织作用[35]。

5 结语

根据现有研究结果显示，中医药疗法协同静脉溶栓在临床治疗AIS患者中展现出巨大潜力，值得深入研究。鉴于此，为推动中药协同溶栓的应用，应从以下几点深入研究：深入探讨中药协同溶栓的最佳应用时机与时长，确保治疗效果的最大化；始终坚持中医理论的指导，确保研究结果符合中医诊疗理念；对中医药协同溶栓的临床试验设计进行规范，确保研究的科学性和可靠性；且前研究过于侧重动物实验，临床研究的证据级别较低，应借助现代科学技术手段，对中药的复方进行基础研究，开展物质基础、药理毒理、药效评价等研究，为中医药的临床应用价值提供有力的理论数据支撑；依托中医经典方剂，研发新型溶栓药物，为临床治疗提供更多选择，开发一些非汤药剂型，如速溶片、口服液、注射液等，可以大大提高临床治疗效率；重视中药方剂在溶栓治疗中的应用，深入研究其作用机制，以建立符合中医药治疗优势和特色的疗效评价体系。

参考文献

[1]中华医学会神经病学分会， 中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018[J]. 中华神经科杂志， 2018， 51（9）： 666-682.

[2]顾亮亮， 王建锋， 乔鑫， 等. 急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓前后SCUBE1水平的变化及其与预后不良的相关性分析[J]. 卒中与神经疾病， 2023， 30（3）： 265-268.

[3]张伯礼， 吴勉华. 中医内科学[M].北京： 中国中医药出版社， 2017： 127-133.

[4]Thomalla G， Simonsen CZ Boutitie F，et al.MRI-Guided thrombolysis for stroke with unknown time of onset.[J] New England Journal of Medicine， 2018， 379（7）： 611-622.

[5]张德福， 宋维伟， 郑海非， 等. 急性缺血性卒中的影像学“不匹配”[J]. 国际脑血管病杂志， 2020， 28（9）： 687-692.

[6]武俊， 梁允标， 汪道明. 醒脑开窍针法配合镇肝熄风汤加减对缺血性脑卒中患者神经和认知功能的影响[J]. 吉林中医药， 2022， 42（9）： 1104-1107.

[7]张娟利， 陈亚绒. 银丹心脑通软胶囊联合静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中患者的临床疗效观察[J]. 血栓与止血学， 2022， 28（2）： 207-208， 211.

[8]李英红， 姚庆萍. 天降血栓通丸联合rt-PA静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中的临床评估[J]. 天津中医药， 2022， 39（10）： 1235-1240.

[9]朱历杰， 李娟子. 通瘀化痰息风汤联合依达拉奉治疗急性缺血性脑卒中的疗效及安全性观察[J]. 贵州医药， 2021， 45（6）： 906-907.

[10]史晨旭，杜佳蓉，吴威，等.葛根化学成分及药理作用研究进展[J].中国现代中药，2021，23（12）：2177-2195.

[11]邢耀莹，王姿杨，何海，等.传统中药牛蒡子的研究现状与发展趋势分析[J].山西中医药大学学报，2023，24（1）：28-37，56.

[12]刘宏斌， 吕士君. 益气祛浊方联合阿替普酶治疗溶栓时间窗外急性丘脑脑梗死疗效及对区域组织灌注的影响[J]. 现代中西医结合杂志， 2020， 29（29）： 3240-3243.

[13]曾子修， 傅泽锋， 肖云， 等. 续命通脉汤治疗急性缺血性卒中疗效及对血清S100B蛋白表达的影响[J]. 中国中医急症， 2022， 31（05）： 793-796.

[14]王悦阳. 活血化瘀汤联合rt-PA治疗急性缺血性脑卒中临床观察[J]. 内蒙古中医药， 2023， 42（7）： 44-45.

[15]钟赣生.中药学[M].北京：中国中医药出版社， 2016： 55， 165， 221， 223， 225.

[16]李琬， 刘炳周， 鞠建明， 等. 中风瘀热方对缺血性脑卒中模型大鼠的干预作用及机制[J]. 中国药房， 2023， 34（13）： 1601-1605.

[17]耿洪娇， 谢雁鸣， 庄严. 醒脑静注射液治疗11674例脑梗死临床应用的真实世界研究[J].中国中药杂志， 2020， 45（10）： 2329-2334.

[18]王业飞， 徐榛敏， 刘少姣， 等. 醒脑静注射液治疗脑梗死的系统评价/Meta分析再评价[J]. 中国中药杂志， 2021， 46（12）： 2972-2983.

[19]王卓溪， 班纪芳， 李柔乐， 等. 黄连解毒汤对ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化的干预作用及其机制[J]. 中国实验方剂学杂志， 2022， 28（21）： 23-31.

[20]赵聪， 王革生. 清热凉血法治疗脑卒中后应激性溃疡的Meta分析[J]. 中国中西医结合外科杂志， 2023， 29（04）： 486-492.

[21]龚杰， 林朝亮， 成向进， 等. 瘀热方治疗急性缺血性脑卒中瘀热证临床研究[J].山东中医杂志， 2023， 42（2）： 132-136.

[22]崔红荣. 中医中药在脑梗死治疗方面的效果研究[J]. 中国药物与临床， 2020， 20（7）： 1109-1110.

[23]李冀，连建伟.方剂学[M].北京：中国中医药出版社，2016：202.

[24]张振帅， 周欣， 鲁海琴. 补阳还五汤联合尤瑞克林对急性脑梗死患者免疫功能及血液流变学的影响[J]. 中国免疫学杂志， 2023， 39（7）： 1481-1485.

[25]赵小兰， 李会明. 补阳还五汤对脑卒中患者血液流变学与炎性因子水平的影响[J/CD].现代医学与健康研究电子杂志， 2021， 5（7）： 100-102.

[26]张家成， 王鹏， 李翔宇， 等. 真实世界益气活血法治疗脑梗死气虚血瘀证疗效的多因素分析[J]. 中国中医基础医学杂志， 2023， 29（11）： 1880-1885.

[27]张锦鹏. 益气活血化痰开窍法辅助治疗对急性缺血性脑卒中患者疗效、神经功能的影响研究[J]. 中医临床研究， 2022， 14（33）： 65-67.

[28]李宁，王军.中药活性成分抗缺血性脑细胞凋亡实验研究进展[J].中医研究，2018，31（10）：60-65.

[29]徐志伟，李季文，马新换，等.当归不同药用部位的化学成分及药理作用研究进展[J].中华中医药学刊，2024，42（04）：74-77.

[30]张丽曼， 骆华， 杨杰， 等. 益气活血法联合西医常规治疗用于气虚血瘀型急性缺血性脑卒中患者的临床疗效及安全性研究[J]. 中国医院用药评价与分析， 2021， 21（10）： 1180-1183.

[31]王世信， 杨美娜， 崔友祥， 等. 芪参还五胶囊中虫类药材的仿生酶解工艺优化及抗凝血、溶栓活性评价[J]. 食品与药品， 2021， 23（5）： 385-390.

[32]徐雷， 王宝祥. 蚓激酶在缺血再灌注模型中的作用及机制研究[J].浙江医学， 2023， 45（11）： 1135-1139.

[33]张蕾， 何易， 许峰. 星蒌承气汤对急性缺血性脑卒中血管内治疗围手术期预后的影响[J]. 湖北中医药大学学报， 2023， 25（6）： 62-65.

[34]陈琛，李伟，耿花蕾，等.基于网络药理学探讨星蒌承气汤治疗急性脑梗死的作用机制[J].世界中医药，2021，16（21）：3161-3167.

[35]王爽， 吴丹， 张敬博， 等. 星蒌承气汤治疗中风痰热腑实证的研究进展[J]. 中国实验方剂学杂志， 2021， 27（10）： 213-221.