D-甘露糖在尿路感染中的研究进展

韩佳辉，朱富祥

（1.浙江中医药大学，浙江 杭州 310053；2.嘉兴市第一医院，浙江 嘉兴 314000；3.嘉兴市中医院，浙江 嘉兴 314000）

几乎一半的女性在一生中会经历有症状的尿路感染（UTI）。尿路感染主要由尿路致病性大肠杆菌（UPEC）引起。急性和复发性尿路感染通常用抗生素治疗，但抗生素耐药菌株的出现限制了其疗效。不断增加的抗生素耐药率凸显了对新疗法的需求。在一些主要的国际协会，如：美国和加拿大泌尿外科协会及泌尿动力学、女性盆腔医学和泌尿生殖系统重建协会制定的最新指南[1]以及一些研究中[2-3]都强调，限制抗生素使用和对与细菌载量或泌尿病原体毒力机制相互作用的分子进行研究对UTI 治疗的重要性。在这些分子中，多项研究[4-7]已经鉴定出D-甘露糖。研究表明，补充D-甘露糖可能是一种有前途的替代或补充疗法，尤其是作为复发性尿路感染的预防。当通过尿液排出时，D-甘露糖可能会抑制大肠杆菌附着在尿路上皮并引起感染。本研究即对尿路感染的流行病学、病因及D-甘露糖在尿路感染中对FimH 的抗粘连作用进行论述。

1 尿路感染

尿路感染是临床上最常见的细菌感染，而且患病率随着年龄的增长而增加。虽然男性和女性都可能患上尿路感染，但由于男女身体解剖结构（如女性尿道较短，细菌更容易到达膀胱）和生活行为因素的不同，女性中更容易发生尿路感染。尿路感染患病率的飙升与14 ～24 岁的年轻女性增多有关，而在65 岁以上女性中的患病率约为20%，占总人口的11%[8]。当病原微生物（主要是细菌）侵入尿路，导致炎症和感染时，就会发生尿路感染。尿路感染可根据泌尿道的不同部位，分为上尿路感染与下尿路感染，最常见的尿路感染类型是下尿路感染，主要累及膀胱，可引发膀胱炎。然而，如果不及时治疗或感染扩散，可能会发展为上尿路感染，累及肾脏，从而发展为肾盂肾炎。尿路感染可引起多种症状，包括尿频、尿痛、持续尿意、尿混浊或血尿以及下腹部不适。

尿路感染的致病菌包括革兰阴性菌、革兰阳性菌以及真菌，其中以革兰阴性菌（占比78.51%）为主[9]，在革兰阴性菌中又以UPEC（发病率约为65%）最为常见[10]。UPEC 是大肠杆菌菌株，它们脱离了肠道菌群的共生状态，在尿道中生长和持续存在，并表现出多种毒力因子和策略，这使得它们能够感染并引起尿道疾病。这些大肠杆菌菌株始终与尿路致病性相关，被称为UPEC。它们具有特定的毒力因子，可通过黏附尿路上皮细胞引起感染；最常见表达的毒力因子是1 型菌毛。1型菌毛由Fim 蛋白组成，原纤维尖端有FimH 黏附分子，FimH 与尿路上皮的相互作用也被认为启动信号级联，促进UPEC 侵袭尿路上皮[11]。该附着激活信号级联，导致肌动蛋白重排，最终导致细菌内化到上皮的伞状细胞中[12]。囊泡UPEC 可以被细胞内的先天免疫系统识别，并通过胞吐作用输送到膀胱，在那里它们暴露于中性粒细胞并被破坏。然而，UPEC 菌株采用多种策略来逃避宿主免疫系统，从而促进细胞内细菌群落（IBC）的形成；这使得细菌能够繁殖、成熟并感染其他细胞[13-14]。此外，IBC 的形成可能会导致更严重的感染或复发风险，因为病原体可能仍然隐藏在尿上皮细胞内。

2 D-甘露糖的作用机制

对D-甘露糖和尿路感染的研究可以追溯到20 世纪70 年代。D-甘露糖作为膳食补充剂在全球销售，主要目标是作为独立产品或与蔓越莓提取物或益生菌组合支持泌尿道健康。

由于D-甘露糖在结构上与尿路上皮糖蛋白受体（如尿斑蛋白）的结合位点相似，因此尿液中足够浓度的D-甘露糖可以导致FimH 粘附素饱和并阻止细菌与尿路上皮糖蛋白受体结合。D-甘露糖与Ⅰ型菌毛尖端结合并使粘附素FimH 饱和，从而防止细菌粘附到尿路上皮[15-16]。D-甘露糖对FimH 的饱和在理论上可以通过阻止信号级联的诱导来阻止这种入侵。虽然大多数围绕Ⅰ型菌毛和尿路感染的研究都集中在大肠杆菌上，然而Ⅰ型菌毛已在其他肠杆菌科中被记录，包括肺炎克雷伯菌、福氏志贺菌、鼠伤寒沙门氏菌、黏质沙雷氏菌和阴沟肠杆菌等，其中许多都是常见的尿路感染病原体。

3 D-甘露糖的基础研究

在Scribano 及其同事[17]的研究中证明了D-甘露糖不会对UPEC 代谢或细菌生长产生影响，也不会干扰抗生素的活性。这支持了D-甘露糖在尿路感染管理中的适用性。多项研究表明，天然存在的甘露糖或甘露糖的衍生物可以抑制大肠杆菌FimH 与尿路细胞表面高甘露糖蛋白的结合[18-21]。Hung 等人的结构分析揭示了FimH可以在主要氢键影响复合物的深口袋中包膜甘露糖分子[20]。Bouckaert 等人证明甘露糖与FIMH 的亲和力非常高，尤其是与其他单糖（比果糖多15 倍，比葡萄糖多4000 倍）相比[20]。动物试验表明，尿液中的游离D-甘露糖，即使是低浓度（＜20 μg/mL）也可以抑制Ⅰ型菌毛介导的细菌黏附到猪尿道黏膜上[22]。Michaels 等人进行的一项大鼠研究证明，注射糖类（D-甘露糖或D-葡萄糖）一天后即可达到对菌尿的有益效果，其功效取决于注射剂量和大肠杆菌的数量[23]。在小鼠中进行的研究显示了小分子量FimH 拮抗剂、甘露糖苷用于尿路感染治疗的潜力。库苏马诺等人在慢性膀胱炎小鼠模型中发现，与对照组（磷酸盐缓冲盐水）相比，口服活性FimH拮抗剂6 小时后可减少尿道中UPEC 的定植。用抗生素治疗的小鼠其 UPEC 浓度高于接受FimH 拮抗剂治疗的小鼠[24]。这一发现可能表明FimH 拮抗剂比甲氧苄啶-磺胺甲恶唑（一种抗生素）治疗UTI 的时间更短、更有效。

4 D-甘露糖在尿路感染中的应用

在Kranjčec B 等人的研究中[25]，将复发性尿路感染的女性参与者随机分为三组。第一组每天服用2 克粉状D-甘露糖 （n=103），第二组每天服用50 mg 呋喃妥因 （n=103），第三组在6 个月内未接受任何预防措施（n=102）。研究结果表明，D-甘露糖和呋喃妥因均显著降低了尿路感染的风险，并且D-甘露糖组的副作用风险较低。由此可见D-甘露糖有助于预防尿路感染。在Domenici[26]等人报告了一项观察性前瞻性研究。该研究总共包括43 名患有急性膀胱炎的女性。D-甘露糖初始每天给药两次，持续3 天，然后每天给药一次，持续10 天。使用经过验证的问卷（UTISA）对患者的症状、治疗效果和生活质量（QoL）进行临床评估。D 甘露糖治疗后和治疗开始前相比，大多数患者的平均UTISA 分数显著改善。结果显示，D-甘露糖可作为治疗急性尿路感染（治疗13 天）和对有尿路感染症状的女性的预防性药物（治疗6 个月）。

在尿路感染中，D-甘露糖更多地用于与其他植物性补充剂结合使用。在Mainini G 等人长达12 个月的研究中[27]，一组给予D-甘露糖和蔓越莓的非抗生素产品组，另一组给予安慰剂，结果表明服用非抗生素产品组的尿路感染症状比另一组减轻。在另一项研究中[28]，评估了口服含有D-甘露糖、桦叶和酸果蔓提取物的组合产品对急性尿路感染的疗效。研究结果表明，补充3 天后，与抗生素相比，含有D-甘露糖的研究产品（IP）组的临床和症状改善更快（平均时间分别为24 小时和46 小时）。48 小时时，IP 组97%的症状得到改善，而抗生素组症状的改善率只有65.3%。在De Leo 等人的研究中，与不治疗相比，D-甘露糖加蔓越莓加诺沙霉素（剂量未知）治疗三个月后症状性膀胱炎的发生情况略有减少。

在副作用上，摄入的D-甘露糖至少有90%在肠上部被吸收。它的特殊之处在于尽管它是一个简单的分子（D-甘露糖与葡萄糖的不同之处在于分子的四个手性中心之一的倒置，即2 位碳原子上的倒置。D-甘露糖是葡萄糖的“C-2 差向异构体”[29]），但这种糖并未被生物体代谢。因此，它不能存储在肝脏或其他器官中，而是通过肾脏将其排泄到尿液中。摄入后约60 分钟，它以原型到达尿道。长期使用后，D-甘露糖对人类的代谢功能几乎没有影响[30]。Lenger SM[31]等人进行了一项系统回顾和荟萃分析，研究结果表明D-甘露糖耐受性良好，副作用极小——只有一小部分人出现腹泻（7.8%）。不良事件的发生可能与剂量有关，因为每日剂量超过0.2 g/kg可能会导致腹泻和腹胀。在Konesan J等人的研究中[32]，D-甘露糖试验中未报告不良事件。值得注意的是，在糖尿病患者中，补充甘露糖可能会扰乱血糖平衡，因此在糖尿病患者和孕妇考虑补充D-甘露糖时应考虑到这一点。

上述研究表明D-甘露糖单独使用、D-甘露糖与其他植物性补充剂结合使用在治疗急性尿路感染、预防尿路感染复发方面的疗效均可，且副作用小。

5 总结

尿路感染是最常见的成人感染之一，并且考虑到全球抗菌药物耐药性不断增长，非抗生素治疗的方法越来越重要。一些学者将目光放到D-甘露糖及其他植物性补充剂上，并且他们的研究表明D-甘露糖及其衍生物在治疗UPEC 引起的尿路感染以及预防女性复发性尿路感染方面有着重要的作用，与抗生素相比，不仅疗效可观，且不会产生耐药性。

D-甘露糖治疗UTI 的临床研究总体情况是有利的，但是目前的研究有几个局限性存在：首先，D-甘露糖作用于致病性大肠杆菌，对于其他致病菌感染的尿路感染其作用有待进一步探究。其次，D-甘露糖在临床研究中针对的大多是女性患者，对于D-甘露糖在男性尿路感染中的疗效还需更多的研究。再次，因为这些研究的样本量少，偏倚风险很高，证据级别不足，这就意味着结果的不确定性。D-甘露糖在尿路感染中的应用严重缺乏高质量的随机对照试验来测试其对任何人群尿路感染的疗效。因此该领域的未来研究首先需要一项单独的、有充分功效的随机对照试验来比较D-甘露糖和安慰剂。