小儿癫痫发病机制、中医治疗的研究进展与问题思考

房艳艳

（临沂市中医医院新生儿科，山东 临沂 276000）

癫痫俗称“羊癫风”，多发于小儿时期，病情发作时患儿临床表现各异，如高热惊厥、肌阵挛发作、全身强直阵挛发作、简单部分运动性发作等，且具有周期性发作、突发、突止等疾病特点[1]。相关研究表明，小儿癫痫的发病率（151/10 万）约为成年患者的10 倍，患病率约为3.45%，其中5 岁内起病的患儿约占50%。虽然经正规抗痫治疗后，多数患儿可获得完全控制，但少数患儿对抗痫药无效，成为难治性癫痫[2]。由于小儿癫痫的发病率较高，且易对患儿身心健康造成严重的危害，如精神障碍、认知缺陷，因此临床及时诊治具有十分重要的意义[3]。基于此，本研究对小儿癫痫的发病机制、中医治疗的研究进展与问题思考展开综述。

1 发病机制

目前，癫痫发病机制在临床中尚未完全明确，但多认同是由神经元异常放电所致。神经元内外离子的跨膜运动、分布不同可导致神经元产生电生理活动，故当离子跨膜运动异常时，可伴随钾离子大量外流、钙离子内流以及钠离子、氯离子的异常转运，进而导致神经元异常放电，诱发癫痫。在正常情况下，电生理活动需要神经元结构完整及正常表达受体、载体（神经细胞膜表面）。基于此，癫痫是一种复杂的病理生理过程。

1.1 星形胶质细胞

胶质细胞可分为小胶质细胞、星形胶质细胞等。此类细胞不仅可影响神经病理过程及脑的正常生理活动、发育，还与神经元（在功能活动、修复、损伤等方面）有密切关联。其中星形胶质细胞能够起到支持神经元结构和维持神经元稳态的作用。但在病理、生理条件下（癫痫发作前和发作期间），星形胶质细胞功能失调，可反复增生、活化，分泌某些活性物质，导致神经元过度兴奋。因此在癫痫的发生发展中，星形细胞信号转导异常、改变星形细胞功能也起到重要作用[4]。

1.2 皮质发育障碍

皮质发育障碍既包括脑回形成重度紊乱（无脑回、多小脑回、灰质异位等），也包括局灶性皮质发育不良，可导致发育迟缓、精神发育不全、癫痫等。皮质发育障碍所引起的癫痫，药物往往难以控制，在儿童耐药性癫痫手术病例中可占近40%[5]。大脑发育过程中受到不利因素的影响或作用均可诱发大脑皮质发育紊乱。而当皮质发育障碍时，可影响胶质细胞或神经元的正常生长、代谢、迁移，从而诱发癫痫发作。

1.3 神经递质失衡

目前大多研究认为，癫痫是脑内谷氨酸（兴奋性神经递质）与Y-氨基丁酸（抑制性神经递质）作用失衡，破坏中枢神经元突触传递所导致的。谷氨酸广泛分布于大脑的各个部位，对于维持正常脑功能具有重要作用，其会被释放至突触间隙（在正常情况下），并与受体产生动作电位。脑组织一旦发生谷氨酸调节异常，就会造成细胞外谷氨酸大量堆积，当大脑皮层和海马等脑区的谷氨酸过度积累时，就有可能引起癫痫发作。Y-氨基丁酸受体（GABAR）通过打开氯离子通道，造成氯离子内流引起突触后膜超极化从而发挥神经抑制作用。申延丰等[6]研究表明，癫痫患儿兴奋性（5-HT、Glu 及Ach）及抑制性（GABA、Gly 及Ala）神经递质的表达显著异常，且与严重程度有密切的关系。

1.4 神经细胞营养因子

神经细胞营养因子属于一种蛋白质（由靶细胞产生），可对神经细胞发挥特殊作用，其主要功能是诱导神经突触生长，支持神经元生存（生长、发育等）。现阶段，已有研究表明癫痫患者脑源性神经营养因子与发作程度、MoCA 评分呈正相关，说明癫痫患者认知功能受损与血清脑源性神经营养因子含量有关[7]。

1.5 免疫学改变

经研究者从各方面深入研究癫痫的发病机制，越来越多的证据表明，在癫痫病灶的形成和癫痫的持续复发中，免疫异常可能发挥至关重要的作用。小儿癫痫的发生可能是由于自身免疫机制介导所致，由于感染、外伤等因素导致抗原进入血液循环，激发免疫系统，分泌抗体作用于突触部位，使得抑制性传递受体封闭，更易传导神经冲动，从而诱发异常的癫痫放电。Dehkordi HT 等[8]研究发现戊四氮（PTZ）诱发癫痫发作后，增加了大脑前额皮质和血清中炎症细胞因子基因的氧化应激表达，这与癫痫敏感性增加及癫痫阈值降低有关。杜欣等[9]对健康对照组、耐药性癫痫（DRE）组、药物敏感型癫痫（DSE）组进行对比研究发现，DRE 组患者和DSE 组患者CD4+、CD8+水平均明显低于健康对照组，而IL-1β、IL-6、TNF-α 水平均明显高于健康对照组。这说明癫痫在发病期间，存在免疫紊乱和异常，且有多种细胞因子参与其中。

1.6 离子的跨膜运动

离子通道是神经细胞电活动的物质基础，离子通道结构或功能异常可导致神经元电生理特性改变，出现异常癫痫样放电，因此离子通道与癫痫的发生关系密切。当前已经发现与癫痫相关的离子通道有钠、钾、钙离子通道。其中钾离子通道选择性控制细胞内外钾离子的流动，影响神经元电位维持（静息电位）、发生和发展（动作电位复极）、放电频率，从而改变神经元的兴奋性，导致癫痫的发生[10]。钠离子通道在脑神经细胞动作电位的产生和传播中起到重要作用，其功能异常与癫痫的发病机制密切相关[11]，如电流密度增加、持续电流增强等，从而使VGSC 异常活化，导致癫痫发作。

1.7 遗传与基因突变

癫痫属于一种遗传性疾病，遗传因素约占24%，多与基因表达的变化相关。基因突变包括单基因突变、多基因突变、染色体异常等。基因的异常表达使神经元兴奋性改变、影响神经元发育及降低癫痫发作阈值，从而触发癫痫。目前，不同的基因突变对相关离子通道的功能产生不同的影响，主要包括功能丧失和功能获得两种表型。有研究表明[12]，编码钠离子通道蛋白的基因突变是遗传性癫痫最常见的原因。与SCN1A 基因突变最相关的临床疾病为遗传性癫痫伴热性惊厥附加症谱系疾病，占遗传性病因的5%～10%[13]，由SCN1A 突变所致的Dravet 综合征患儿约80%，其中90%为新发突变[14]。

2 病因病机

中医认为癫痫应归属于“痫病”的范畴，小儿癫痫病因主要有后天失调、先天禀赋不足等，且以虚、风、痰、瘀、惊等为主要病理因素，常兼夹而至，各有偏重[15]。《黄帝内经》中提到小儿癫痫也称为“巅疾”，其发病部位在脑，多是由于先天因素或后天因素（情志、饮食等）导致脏腑功能失调，同时多种病理因素（风、痰、火、瘀）扰于内，进而造成神机受损而发病，故临床治疗此病可采取开窍醒神定痫的原则。魏娟等[16]认为小儿癫痫致病之因是痰邪，发病之本是体虚，致病之要是风邪，故临床治疗可以化痰、补虚、息风为法。高旅等[17]认为癫痫发作主要病机为风、痰、瘀，即诱因为肝风内动（由脏腑功能失调、外风引动肝风所致），病机核心为痰瘀交阻、伏滞脑窍。因此，临床治疗可从化痰止痉、活血祛瘀、息风定痫入手。现阶段，在继承前人经验的基础上，现代中医结合儿科疾病认识及发展现状，认为小儿癫痫病因有先天、后天因素，病理性质包括气机失调、瘀血阻窍等方面，病位在四脏（心、肝、脾、肾），且在辨证、方药立意、治法治则等方面各有差异。

3 治疗

现阶段，临床西医治疗小儿癫痫主要是应用抗癫痫药物、生酮饮食疗法、手术等方式，但其临床效果有待进一步提高[18]。近年来中医在小儿癫痫疾病方面的研究及应用，已取得了良好的成果及临床疗效。目前，中医药治疗方法有内治法（中药内服）、外治法（针刺、穴位埋线等），且结合患儿的临床特点予以协同配合，充分展现了中医药在临床应用中的独特优势[19]。

3.1 内治法

王玲等[20]选取癫痫患儿83 例作为研究对象（随机分为观察组、对照组），采取对照研究的方法，对照组接受奥卡西平治疗，而观察组在对照组基础上加服熄痉汤（组方：丹参、羚羊角、天麻、天竺黄、钩藤、柴胡、远志等，可发挥豁痰开窍、清肝泄热、熄风定痫的良好效果）治疗，经连续治疗6 个月后，对比两组疗效发现，观察组的治疗总有效率更高（90.7% vs 77.5%），且治疗前后认知功能、癫痫发作频率、脑电图改变程度、癫痫发作持续时间及血清学指标（神经肽Y、神经生长因子等）的数值变化更显著，同时观察组不良反应更低（两组治疗期间比较），表明癫痫患儿应用熄痉汤治疗（在奥卡西平治疗基础上），有助于改善其临床表现，调节疾病相关血清学指标含量，且安全性高，值得临床后期应用及推广。杨惠婷等[21]选取癫痫患儿90 例作为研究对象（随机分为观察组、对照组），采取对照研究的方法，对照组接受左乙拉西坦治疗，而观察组在对照组基础上接受柴胡疏肝汤加味治疗（组方：浙贝母、半夏、枳壳等，可发挥疏肝化痰、宁心补血、益气健脾的功效）。治疗后，对比两组疗效发现，观察组的治疗总有效率更高（91.11%vs 73.33%），且治疗前后细胞免疫、氧化应激反应、体液免疫功能、认知功能的数值变化更显著，表明癫痫患儿应用柴胡疏肝汤加味治疗（在左乙拉西坦治疗基础上）的疗效确切，有助于改善患儿认知、免疫功能，抑制氧化应激，可为临床应用提供有效的支撑数据及理论依据，在改善患儿预后中意义重大。

3.2 外治法

3.2.1 针刺联合中药 苏春娅[22]选取64 例癫痫患儿作为研究对象（随机分为研究组、对照组），采取对照研究的方法，对照组接受癫痫药物治疗，研究组采用熄风胶囊（组成：紫河车、天麻、全蝎等，能够通络开窍、熄风安神等）联合针灸（针灸风府穴、人迎穴、天柱穴等，可调节气血、疏通经脉）治疗（在对照组基础上）。治疗后对比两组疗效发现，观察组的治疗总有效率更高（96.88%vs 78.13%），且治疗前后生活质量评分的数值变化更显著，表明癫痫患儿应用熄风胶囊联合针灸治疗（在癫痫药物治疗基础上）疗效显著，有利于改善生活质量。

3.2.2 穴位埋线联合中药 赵瑞等[23]选取部分性发作癫痫患儿74 例作为研究对象（随机分为观察组、对照组），采取对照研究的方法，对照组接受奥卡西平片治疗，观察组采用止痫汤加减（组方：牡蛎、天麻、柴胡、法半夏、地龙等，可发挥息风化痰、止痫安神等功效）联合穴位埋线（对命门、大椎、腰阳关、神道等穴埋线，可疏通经络、平衡阴阳等）治疗（在对照组基础上）。治疗4 个疗程（4 周为1 个疗程）后，对比两组疗效发现，观察组的治疗总有效率、脑电图好转率更高，且治疗前后血清钙、磷水平、每月发作频率、儿童睡眠习惯问卷评分、每次持续时间的数值变化更显著，表明部分性发作癫痫患儿应用止痫汤加减联合穴位埋线治疗（在奥卡西平片治疗基础上）效果良好，有利于改善患儿血清钙、磷水平，缓解癫痫症状（发作频率、持续时间），值得临床应用及推广。

3.2.3 穴位按摩联合中药贴敷 郭丽娜[24]选取癫痫患儿78例作为研究对象（随机分为试验组、对照组），采取对照研究的方法，对照组接受常规西医治疗，试验组接受穴位按摩（沿脊柱从至阳至命门的督脉诸穴，推拿手法，可活血化瘀、行气化痰、开窍醒神）联合中药贴敷（中药：活斑蛰、白矾、鲜竹沥、麝香等，穴位：大椎、腰俞穴等，能够祛风通络、涤痰开窍、熄风定痫）治疗（在对照组基础上）。治疗后，对比两组疗效发现，试验组的治疗总有效率更高，且治疗前后生活质量量表、血清胶质纤维酸性蛋白等指标的数值变化更显著，表明癫痫患儿应用穴位按摩联合中药贴敷治疗（在常规西医治疗基础上）临床疗效显著，能够提高生活质量，下调疾病相关血清学指标，适宜临床应用推广。

4 问题思考与展望

现阶段，临床虽对小儿癫痫的发病机制尚未完全明确，但公认的有皮质发育障碍、离子跨膜运动异常等。由于癫痫反复发作可导致患儿脑功能减退、躯体残疾等，进而严重影响患儿的身心健康，因此临床上对此病进行及时诊治意义重大。目前，进行正规的抗癫痫药物治疗是临床针对小儿癫痫常采用的方式，但在临床应用中不良反应多且停药后有高复发风险。近年来，中医药治疗小儿癫痫在增效减毒方面取得了良好的成绩，不仅可以控制癫痫发作，且安全性高，但也存在一些局限性,如长期给药易使小儿依从性变差，影响疗效；在抗癫痫机制中，中医药研究较少，需进一步深入研究；需进一步完善小儿癫痫中医药治疗理论体系（如临床分型、疗效判定标准）。因此，临床应加强小儿癫痫中医药治疗的研究，以期进一步提升治疗效果，并使中医疗法更好地应用于临床。