影响偏头痛发作的风险因素分析

王 泊，张健男，谢建军，李 琳，杜瑞琴，李全民

（1.三河燕郊福合第一医院内科，河北 三河 065201；2.火箭军特色医学中心临床部，北京 100086）

偏头痛是一种常见的慢性神经血管性疾患。对患者的身心健康和生活质量均有明显的负面影响。据报道，偏头痛的总患病率为7.7%～9.1%，女性患病率更高。偏头痛有发展为慢性和持续性头痛的风险。偏头痛的临床病程具有异质性，其发作频率、严重程度、临床症状随发病时间可出现动态改变。部分患者的疾病状态会持续恶化。临床医师应了解偏头痛疾病进展的特征、可改变的危险因素以及影响病程的保护措施。除遗传因素倾向和头痛的阳性家族史外，一些生活方式因素可能对偏头痛的发病也有促进作用，识别风险因素对偏头痛治疗方法的选择非常重要。多模式的治疗方案包括改变生活方式和心理干预等，有助于预防偏头痛发作[1]。偏头痛预防性治疗的目标是减少发作频率和严重程度，而急性发作期治疗的目的是缓解疼痛和恢复正常生理功能。本文对常见的可能引起偏头痛发作的风险因素进行综述，并对相应的防治措施予以探讨。

1 体重状态与偏头痛

调查表明，随着体重增加，偏头痛的发病率有增加趋势，体重超标是偏头痛发作的一项风险因素。研究发现，肥胖患者每月偏头痛发作次数为（5.3±2.6）次，超重者为（4.4±2.4）次，正常体重者为（3.6±2.2）次，但未发现体重状态与偏头痛的严重程度或持续时间有明确关联[2]。肥胖患者给予常规剂量的抗肥胖药物治疗，对偏头痛发作无明显影响[3]。病理生理学研究也支持肥胖与偏头痛之间存在关联。正常的摄食调节受下丘脑及其附属神经核团的控制，下丘脑的弓状核含有促进食欲和抑制食欲的神经肽，来自弓状核神经元的信号可以传递给其他的下丘脑核团，包括表达脂联素和瘦素ADP 受体的下丘脑室旁核以及下丘脑外侧核（Lateral Hypothalamic，LH）。LH 包含刺激摄食的食欲素神经元和抑制摄食的黑素神经元。这些神经元投射信号到孤束核和迷走神经背核等脑干核团，对来自下丘脑的传入信号与外周胃肠系统的传入信号进行整合，共同对摄食反应进行调节。研究发现，下丘脑也涉及偏头痛的发病过程。功能影像学证实了急性偏头痛发作时下丘脑核团的激活。因此可以推测，偏头痛患者下丘脑的病理变化可能导致摄食过度和体重增加。同时，现有数据也支持几种下丘脑调节肽、蛋白质和参与摄食的神经递质，如血浆5-羟色胺、食欲素和脂肪细胞因子等，影响偏头痛发作的病理生理学过程[4]。偏头痛发作间期患者的血浆5-羟色胺处于较低水平，而偏头痛急性发作时患者的5-羟色胺水平会增加。由于5-羟色胺受体拮抗药物能显著降低人类食欲，所以5-羟色胺可能是肥胖和偏头痛共同的作用底物[5]。此外，某些肽类、神经递质和脂肪细胞因子参与了能量平衡以及免疫和炎症反应过程。例如主要由脂肪细胞分泌的ADP，在血管和大脑内皮细胞，包括下丘脑均有受体表达。而肥胖患者空腹ADP 的表达水平较低。ADP 被认为是一种潜在的偏头痛急性发作期的生物标志物，可根据其水平变化来判断药物对偏头痛治疗的反应。临床上选择抗偏头痛药物时应注意药物对体重的不利影响。例如，偏头痛治疗药物中三环类抗抑郁药（阿米替林）和抗癫痫药物（丙戊酸）可能引起体重增加；普罗替林、噻吗心安和托吡酯对体重无明显影响或有降低体重的作用[6]。临床医生对偏头痛患者给予预防或治疗用药时应充分考虑。

2 饮食与偏头痛

常见的可能引起偏头痛发作的食品包括巧克力、奶酪、柑橘、酒精和咖啡等。这些食物中含有的苯乙胺、咖啡碱等成分可通过诱导脑血流量的改变，促进交感神经细胞释放去甲肾上腺素，从而引起偏头痛发作。咖啡因摄入和偏头痛之间的关系比较复杂，大量连续摄入咖啡因与偏头痛发作相关。大量摄入的定义为高于咖啡因摄入量的上四分位数（大约3 杯8 盎司的含咖啡因饮品）[7]。一些肉类和奶酪含酪胺较多，肉制品具有致炎特征，与偏头痛关系密切。低脂饮食已被证实可以减少偏头痛的发作频率、强度和持续时间，减少镇痛药物的使用。有实验尝试通过检测血清中IgG 抗体来识别与饮食有关的偏头痛诱因。共测试受试者血液中266 种食物相关抗体，测试结果阳性者避免摄入引起抗体升高的食物。与对照组相比，偏头痛发作天数减少了29%。但避免摄入特定食物并不能减少偏头痛发作的严重程度[8]。研究发现，饮食因素可能通过更多的间接机制影响偏头痛发作。饮食结构改变，特别是低脂肪、高纤维、全素饮食，可通过减少雌激素活性和强度，从而减轻偏头痛发作的持续时间。许多植物性食物富含抗氧化剂和抗炎化合物，全素饮食则排除了某些常见的引起偏头痛发作的成分。另外，饮食与偏头痛间的联系可能与个体间体质差异有关[9]。饮食干预可能成为防治偏头痛有前景的治疗手段。在制定偏头痛患者的日常食谱时，应注意某些特殊食物对偏头痛发作的不利影响，但也应兼顾营养均衡。

3 睡眠紊乱和偏头痛

流行病学资料显示，偏头痛与睡眠障碍密切相关。睡眠紊乱是偏头痛发作的重要风险因素。约1/3（24%～42%）的偏头痛患者出现与睡眠或觉醒有关的偏头痛发作。过度睡眠和睡眠剥夺均为偏头痛常见的诱因，而良好的睡眠有助于对偏头痛控制。研究显示，失眠是一种偏头痛常见的合并症，习惯性打鼾、不宁腿综合征和睡眠磨牙症均与偏头痛恶化有关。当睡眠紊乱和偏头痛并存时，可使临床症状相互重叠，出现偏头痛慢性迁延化和继发性治疗失败，从而影响偏头痛的自然病程和预后，并可转变为慢性、复合性和难治性头痛[10]。

偏头痛与睡眠障碍的共存情况提示二者可能有共同的遗传或病理生理机制。研究表明，神经递质通路（多巴胺）的先天性改变可能会引起易感个体出现睡眠障碍和偏头痛，这种神经递质失衡可能是早期睡眠障碍持续发展为终身偏头痛的病理生理基础。低水平的多巴胺诱发大脑引起偏头痛发作的机制尚不明确。现有研究表明，多巴胺在内源性疼痛控制系统中发挥重要作用；其水平的降低可能会降低疼痛阈值并增加头痛倾向。多巴胺同样涉及睡眠等其他生命行为的调整。因此，多巴胺通路代谢障碍可能是二者共同的作用机制。保持良好的睡眠习惯可以不同程度地改善慢性偏头痛病情，缓解多数偏头痛发作。因此，对偏头痛患者在进行个体化管理的基础上，还应注重良好睡眠习惯的形成，如：合理安排就寝时间，避免睡前看电视、听音乐、玩电子设备或阅读，避免白天长时间睡眠等[11]。

4 情感障碍与偏头痛

研究发现，偏头痛患者的社会心理适应性损伤风险会明显增加。偏头痛易于发生在有抑郁、焦虑病史的患者中，同时偏头痛患者较一般人群心理障碍的发生率更高。焦虑和抑郁症状基线得分较高与随访期间频繁的偏头痛发作显著相关[12]。患者在童年期遭受精神创伤，家庭经济收入较低，均可能增加偏头痛发病风险。而精神心理因素与遗传倾向相互影响，可能会导致痛觉过敏和偏头痛发作。另有研究表明，青少年时期的孤独感与偏头痛发病有关，并被确定为偏头痛常见的诱发因素[13]。长期处于孤独状态和社会感知孤立可能加重偏头痛病情。一些外部的不良刺激，如人际关系中的暴力行为等，可引起与恐惧相关的病理生理反应，激活人的应激反应系统，诱导产生躯体、心理和行为异常。这种不良刺激使患者的安全感、归属感降低，丧失对自我价值及个人能力的肯定和自信，出现多种心理问题，如焦虑和抑郁，以及社会分裂和退缩。精神病理学明确的偏头痛风险因素是人与人之间的暴力行为。据统计，儿童期遭受虐待或严重的早期逆境约占偏头痛与精神障碍共患病人数的30%～70%。精神障碍包括严重的抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍等[14]。随着时间的推移，过度的外部威胁或内心反应可能进一步压制个人能力，使相应的正常心理调节机制失调，从而影响身体、心理行为反应和对头痛的感知，诱发或加重偏头痛病情。

5 遗传因素与偏头痛

除环境因素外，遗传因素也可能对偏头痛的易感性产生影响。家族和双生子的研究表明，遗传因素导致个体对偏头痛的易感性增加[15]。在单基因偏头痛患者中，单个基因的致病性变异可导致偏头痛发生。通过连锁定位遗传标记和候选基因测序，并在细胞和动物模型的功能研究中得以证实。近年来，采用下一代基因测序技术，发现存在与单基因偏头痛相关的遗传突变及变异基因。另外，正在开展的大样本病例队列研究显示，涉及偏头痛的全基因组的遗传易感性，也有助于揭示多种导致偏头痛发作的遗传因素和信号通路。而后续的转录组学和功能实验可以提供遗传因素与偏头痛发病的因果机制[16-20]。

综上所述，体重超标、摄入特殊饮食、睡眠紊乱、情感障碍、遗传因素等可能与偏头痛发作或进展相关。临床医生须明确不良生活方式可能对偏头痛产生不利影响。因此，偏头痛的管理应注重以教育和生活方式调整为主的非药物治疗模式，包括对主要诱发因素的识别与回避，以选择最适宜的治疗方案，在个体化控制的基础上，提高偏头痛患者的生活质量。