嵌合抗原受体T细胞治疗后并发心律失常患者的护理

程 琼,成 荫,蔡凌霞,陈桑桑,刘 念,丁淑怡

浙江大学医学院附属第一医院,浙江杭州 310003

嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cells,CAR-T)免疫治疗是指通过对人体T细胞进行基因工程化改造,使T细胞可以特异性识别肿瘤抗原,从而实现对肿瘤细胞的特异性杀伤作用的治疗方式[1-2]。目前国内已被批准上市用于治疗复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)的CAR-T产品有瑞基奥仑赛注射液、阿基伦赛注射液。尽管CAR-T免疫治疗取得了突破性疗效,但治疗相关并发症仍然是该疗法的重大挑战。细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS)是CAR-T免疫治疗后常见的严重并发症之一,也是导致严重心血管并发症的重要因素,常与心脏毒性合并发生[3]。CAR-T治疗心脏毒性的危险因素包括≥2级CRS、既往接触心脏毒素(包括蒽环类药物、辐射和酪氨酸激酶抑制剂)、疾病负担高、心功能不全[4],主要临床表现为窦性心动过速、低血压、血清肌钙蛋白水平升高、左心室射血分数降低、心源性休克、心律失常、失代偿性心力衰竭和死亡等[2-3]。2022年7月,浙江大学医学院附属第一医院血液科收治1例DLBCL合并冠状动脉粥样硬化性心脏病(以下简称冠心病)患者,在输注阿基伦赛注射液后发生了2级CRS,并发恶性心律失常、肺不张等并发症,经治疗及护理后,患者顺利完成治疗,疾病缓解,现将护理经验总结如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

患者,男,65岁,5年前因左心房增大、右冠状动脉远端狭窄,行冠状动脉支架植入术,1年前因反复腹痛、肝脏穿刺活检确诊为DLBCL,全身PET-CT显示右肺、双肺门、肝脏、脾脏、纵隔、上端腹主动脉旁及胸椎、肋骨多处累及。经多次常规一线、二线方案治疗无效,疾病进入复发难治阶段。患者为行CAR-T免疫治疗,于2022年7月25日收住医院血液科。患者因完全性右束支传导阻滞不符合临床试验的纳入标准,因此患者及家属选择使用阿基伦赛注射液治疗。

1.2 治疗及转归

患者完善相关检查后,于2022年7月25日起连续3 d接受氟达拉滨联合环磷酰胺化学治疗方案进行清除淋巴细胞预处理。预处理结束后患者白细胞计数下降至1.19×109/L,超敏C反应蛋白103.61 mg/L,出现反复高热,不排除感染可能。若患者在CAR-T输注前已出现感染,CAR-T治疗可能会进一步加重感染严重程度并与CRS叠加,加重CRS反应[4],遂予暂缓输注。8月5日,患者外周血病原宏基因测序结果阴性,排除感染可能,予以输注阿基伦赛注射液68 mL。输注1周后,患者出现低血压、血氧饱和度低、尿量减少、血钾及肌酐上升等肿瘤溶解综合征表现以及2级CRS反应,医嘱予呋塞米20 mg静脉注射,托珠单抗注射液640 mg静脉滴注1 h,糖皮质激素与非甾体抗炎药交替使用,CRS反应及肿瘤溶解症状缓解。输注后第12天,患者出现数次室性心动过速,心室率>180次/min,感胸闷、心悸,予去乙酰毛花苷及胺碘酮静脉给药未见效,且出现血压下降,心肌酶谱、肌钙蛋白指标升高。心内科、麻醉科会诊后,床边全身麻醉下行2次同步直流电复律,成功转窦性心律。输注后第13天,患者左肺听诊呼吸音减弱。急诊肺部CT提示:右肺、右侧胸膜多发实性结节,右肺多发炎性灶;气管隆突下肿大淋巴结,推压左支气管后壁,较前相仿;双侧胸腔积液,左肺不张。经积极治疗后,患者未再发生恶性心律失常。复查肺部CT提示:左肺部分复张;右肺多发炎性灶较前吸收好转。1个月后复查PET-CT,结果显示疾病部分缓解,患者顺利出院。

2 护理

2.1 治疗早期风险评估及处理

患者入院后,根据既往病程回顾,评估患者为CAR-T输注后出现心血管不良反应的高风险人群,突发心律失常、猝死风险高,且>2级以上的CRS是发生心脏毒性的重要危险因素[3]。本例患者于8月5日回输阿基伦赛注射液68 mL。输注前1 h给予氯苯那敏片4 mg口服,预防输注反应。医护人员密切观察患者病情,早期识别及处理并发症是改善预后的关键。CAR-T输注当天起,给予患者持续心电监护,密切观察心电图T波、QRS波等形态。除血常规、凝血功能、肝肾功能、电解质、超敏C反应蛋白、炎性细胞因子等常规监测指标外,同时重点关注肌钙蛋白、心肌酶谱、B型利钠肽等指标水平,每日监测出入量、体温、血氧饱和度、血压情况。至少每12 h进行一次CRS分级评估,及时发现重度CRS信号,预防心血管等严重并发症。

2.2 CRS期间循环系统监测与容量管理

患者CAR-T输注后第6天,出现以反复高热为首发症状的CRS反应,最高体温为39.3℃,遵医嘱给予对乙酰氨基酚片、布洛芬混悬液交替退热并补液后,体温可短暂降至正常。患者既往有冠心病史,且已发展为结构性心脏病,存在发生心力衰竭的风险[5]。如何在高热期间进行合理的容量管理,既保持血流动力学稳定又预防心力衰竭的发生,是本例患者护理工作的难点。护理重点如下:每日医护联合查房,确定患者预期血压维持范围,收缩压维持在100～140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),舒张压维持在55～90 mmHg,平均动脉压维持在65～105 mmHg,保证器官组织灌注良好;至少每1 h测量1次血压、血氧饱和度、呼吸频率,高热且血流动力学不稳定期间,半小时监测1次生命体征,同时,精确记录出入量,入量包括饮食、饮水、输液量,出量包括尿量、大便量、呼吸道及皮肤的额外失水量等[6];每班观察患者是否有颜面、四肢浮肿,有无胸闷、气促等容量负荷过重表现,保证患者每日出入量保持平衡或负平衡,如正平衡量达500 mL以上,则使用利尿剂,以降低心脏负荷,同时密切关注电解质情况。后续治疗期间,患者未发生因容量管理不佳引起的严重心力衰竭。

2.3 严重心血管并发症预防及急救护理

有统计报告[7]显示,CAR-T治疗相关不良事件中,心血管不良事件占比20%,心律失常最常见。本案例中患者既往已有心律失常病史,在CRS期间继发恶性心律失常或心搏骤停风险增加。早期高风险因素的识别和预防,以及突发心血管不良事件的急救护理,是本案例患者CAR-T输注后护理工作中的重点。遵医嘱每日监测患者电解质情况,持续心电监护,每小时1次测量生命体征并记录。本例患者在CAR-T输注后第12天,心电监护显示心率198次/min,体温38.4℃,鼻导管吸氧下血氧饱和度下降至92%,有胸闷及心悸主诉,改面罩吸氧,动脉血气分析血钾3.1 mmol/L,床边心电图显示持续室性心动过速,遵医嘱通过深静脉导管补钾。心内科、麻醉科会诊后,患者在全身麻醉下行同步直流电复律术,床边备抢救车、吸引器等抢救设备。经2次200 J电复律术后,患者心律转为窦性,心率77～95次/min。评估患者意识转清,生命体征稳定,观察患者无皮肤灼伤、低血压等电复律后并发症。医嘱予保持血钾水平在4.0～5.0 mmol/L,除遵医嘱静脉补钾外,鼓励患者进食香蕉、橘子等含钾丰富水果。此后患者未再发持续性恶性心律失常。

2.4 局部CRS症状管理

2.4.1密切观察淋巴瘤累及部位局部症状

淋巴瘤虽为恶性肿瘤,但也具有实体肿瘤的特点,治疗过程中除全身反应外,亦会出现肿瘤局部反应,被称为局部CRS。其发生的主要原因:淋巴瘤癌细胞呈灶性分布,CAR-T细胞输注后,肿瘤病灶周边和内部聚集大量CAR-T细胞并进行免疫攻击,导致局部可能产生相应的炎性反应,表现为局部出现红、肿、热、痛现象,严重炎性反应甚至损伤病灶周边正常组织,导致肿块暂时明显增大随后又缩小[8]。因此,淋巴瘤累及部位的不同,可出现不同的临床表现,对累及部位的相应观察,是局部CRS的护理重点。本案例中患者累及部位多集中于胸腹部,护士对患者血氧饱和度情况进行持续监控,关注患者有无胸闷、呼吸窘迫症状,警惕气道压迫;观察患者有无心脏压迫症状,如胸闷、心悸、心前区不适症状等;每日测量患者腹围并记录,观察患者腹胀、上腹部疼痛情况,监测肝脾占位情况。本例患者未发生局部CRS反应。

2.4.2气道压迫症状管理及余肺功能锻炼

CAR-T输注后第13天,患者左侧肺部呼吸音减弱,双鼻导管吸氧,血氧饱和度96%～99%,活动后感气急。急诊肺部CT示:右肺、右侧胸膜多发实性结节,右肺多发炎性灶;气管隆突下肿大淋巴结,推压左支气管后壁,较前相仿;双侧胸腔积液,左肺不张。护士持续监测患者血氧饱和度及呼吸频率,如出现血氧饱和度持续性下降,警惕呼吸道梗阻加重,必要时做好行气管支架植入术准备。在患者体能状态良好,且血小板计数及凝血功能指标允许情况下,每日早晨指导患者腹式呼吸训练,锻炼右肺功能。协助患者仰卧位,嘱其将右手放于腹部,左手放于胸前,经鼻吸气,再经口呼气,呼吸频率保持在5～6次/min,练习5～10 min,2次/d,患者精神状态不佳时,改为1次/d。遵医嘱予雾化吸入,2次/d,每次雾化结束后,在患者可耐受情况下,行直立坐位,双肩放松,头部及上半身稍前倾,双臂可支撑于膝上,进行腹式深呼吸,吸气后屏气,呼气时,腹肌收缩同时做咳嗽动作。左肺复张后,鼓励患者坚持腹式呼吸,锻炼肺功能。本案例患者治疗过程中未出现肺部感染加重症状,血氧饱和度维持在95%以上,直至左肺复张。

2.5 感染的预防及控制

患者入院后白细胞计数始终低于正常范围,且CAR-T治疗后,出现的骨髓抑制、B细胞免疫缺陷等都是引起感染的高危因素。入院后患者住百级层流床,护士每日以500 mg/L含氯消毒液擦拭床单位及层流床,每周清洗过滤网,实施保护性隔离措施。患者CAR-T输注后第17天,血清免疫球蛋白下降,IgG 571 mg/dL,巨细胞病毒DNA测定为2.46×104copies/mL。痰培养检出多重耐药菌产吲哚金黄杆菌及皮特不动杆菌,中段尿培养检出阿萨希毛孢子菌及少量白色念珠菌。遵医嘱予利奈唑胺片、复方磺胺甲恶唑片口服,免疫球蛋白、更昔洛韦、膦甲酸钠及头孢哌酮舒巴坦钠静脉给药治疗感染。患者痰培养出多种条件致病菌,有口咽部细菌定植风险,指导患者4次/d用碱性漱口液鼓漱,即将漱口液含于口中,呈鼓腮状,可转动头部,使每侧缝隙均浸泡于漱口液中,持续5 min后吐出。中性粒细胞计数低于2.0×109/L期间,患者每次排便后清洁肛周,用5%聚维酮碘棉球肛门湿敷10～15 min。患者中段尿培养出真菌,指导患者每日碘伏1∶500稀释后清洗会阴部,1次/d,尿道口需将包皮内侧完全暴露清洗消毒。全身予2%葡萄糖氯己定医用卫生湿巾擦拭,1次/d,预防局部感染。1周后巨细胞病毒DNA测定为7.8×102copies/mL,免疫球蛋白IgG 777 mg/dL,咳嗽、咳痰症状好转,痰培养无耐药菌检出,生命体征平稳,无继发感染出现。

3 小结

CAR-T免疫治疗虽在DLBCL治疗中取得重大突破,但其带来的严重并发症同样危及患者生命安全,尤其对于有基础疾病的患者,治疗过程中的病情变化更为复杂。早期对严重并发症的风险评估,细致的病情观察,全面的个体化护理以及相应的急救能力是关键。本案例中患者全身多器官累及,且合并冠心病,在CAR-T治疗后,心脏和累及器官的症状是护理的重点。通过对循环系统监测与合理容量管理,心脏毒性与心律失常的观察及处理,局部肿瘤压迫的症状管理,以及感染的预防及控制,患者顺利完成治疗,疾病得到缓解。