姜黄预防抗肿瘤药物相关皮肤不良反应的研究进展

郑 欢,邵乐文,陈 芳

浙江大学医学院附属第一医院,浙江杭州 310003

癌症是全球主要的公共卫生问题之一,约65%的癌症患者接受全身抗肿瘤治疗[1],包括细胞毒性化学治疗(以下简称化疗)、免疫治疗、生物制剂治疗、靶向治疗和内分泌药物治疗等,这些治疗方式常引起皮肤相关不良反应。全身性治疗的皮肤毒性发生率高达90%[2],其中细胞毒性化疗、靶向治疗、免疫治疗分别导致18%～72%、75%～90%、≥30%的患者出现皮肤毒性[3-4]。皮肤不良反应包括瘙痒、疼痛、红斑、色素沉着、硬结等,加重患者心理、社会、经济负担,甚至导致全身抗肿瘤治疗的中断或停止[1,5],严重者甚至可能威胁患者生命。目前,临床治疗以药物治疗为主,但口服药物的选择易受到皮肤不良反应的影响,且易引起多种不良反应,如胃肠道不良反应、超敏反应等。与目前主要局部应用皮质类固醇或糖皮质激素以及口服对症药物治疗相比,姜黄作为一种天然且安全性良好的选择,具有多种生物学功能,包括抗氧化、抗炎、抗感染等,为抗肿瘤药物相关皮肤不良反应的干预提供了新的方向[6]。本研究对抗肿瘤药物相关皮肤不良反应的预防和治疗、姜黄的作用机制以及临床应用进行综述,旨在为临床工作提供参考依据。

1 抗肿瘤物药物相关皮肤不良反应的预防和治疗

在抗肿瘤治疗期间,患者常出现多种皮肤不良反应。其中,痤疮样皮疹也称为丘疹脓疱性皮疹,是最常见的皮肤不良反应之一,发生率为30%～90%[2,7],主要表现为皮肤溢脂部位的单一痤疮样皮疹,可伴瘙痒和触痛[8]。根据症状严重程度痤疮样皮疹采用不同药物治疗,如红霉素、克林霉素、四环素类药物等[1,4,8]。手足综合征(hand-foot syndrome,HFS)和手足皮肤反应(hand-foot skin reaction,HFSR)是化疗和靶向多激酶抑制剂治疗后的常见皮肤不良反应,其中HFSR是可逆的[9]。肝功能异常、特定药物等是HFS的独立危险因素,需要特定治疗和管理。局部冷敷和特定药物(如尿素乳膏、氢化可的松、塞来昔布)可减轻症状[10-11]。口腔黏膜炎(oral mucositis,OM)是抗肿瘤治疗中常见的并发症,发生率为20%～100%,可导致吞咽困难和感染[12],主要以对症处理为主,包括口服黏膜保护剂、对乙酰氨基酚、阿片类药物等[13]。尽管漱口水和口服药物可缓解症状,但并不能治愈OM。抗肿瘤治疗还可能引起指甲变化,表现为指甲裂缝、溃疡等[14],治疗可采用聚维酮碘、皮质类固醇、尿素乳膏等,预防方面,避免指甲创伤、保持湿度是关键[15]。其他皮肤不良反应还包括光敏反应、皮肤干燥、药物性瘙痒症等[14-16],治疗可使用皮质类固醇、尿素乳膏、抗组胺药物等对症处理。护士需及时评估患者症状,进行宣教,遵医嘱使用合适的药物治疗,注意可能的相互作用[1,17]。整体而言,综合治疗和综合管理是确保患者在抗肿瘤治疗期间皮肤不良反应得以缓解的重要手段。

2 姜黄的作用机制及功效

姜黄主要由3种姜黄素(天然多酚)组成,包括姜黄素(70%～80%)、去甲氧基姜黄素(18%～20%)和双去甲氧基姜黄素(2%～10%)[18]。姜黄是一种亲脂性分子,具有快速渗透细胞膜的特性,可作用于多个细胞通路的多个靶点,从而产生治疗作用。在化疗引起的皮肤不良反应中,姜黄可通过调节抗氧化酶、减少脂质过氧化等方式,发挥抗氧化作用[19]。此外,姜黄素还具有抗炎、抗菌、减轻疼痛和疼痛相关症状等特性[20],可用于缓解荨麻疹、皮炎、关节炎症、喉咙痛和伤口的预防及治疗。同时,姜黄对缓解痤疮、炎症、湿疹和急性变态反应也具有益处[21]。鉴于姜黄的功效及应用价值,未来需要进行更多高质量的研究,以确定其在抗肿瘤药物引起的皮肤不良反应中的药用价值、安全性和有效性。

3 姜黄在抗肿瘤药物相关皮肤不良反应中的应用

3.1 痤疮样皮疹

研究[22]表明,含有姜黄素的月桂酸脂质载体的乳液(炎症性痤疮的主要药物)对丙酸菌种具有显著的抗菌活性,验证了姜黄素在痤疮治疗中的潜力。Vaughn等[23]在研究中使用姜黄片和含姜黄的多草药复方片剂,指导患者每天服用姜黄复方片剂4 000 mg,持续4周。研究结果显示,面部发红减少了40%。该团队的另一项研究[24]评估了姜黄和姜黄多草药组合对面部皮脂的产生和经表皮水分流失的影响,发现多草药组合对改善面部发红有益。然而,这些研究存在一些局限性,例如评估时间短、未考虑姜黄相关食物摄入量。一项专利[25]描述了一种纳米乳化液制剂,可用于治疗炎症性皮肤疾病,包括阳光引起的损伤、过早衰老、吸烟/尼古丁引起的损伤、烧伤、皮肤伤口、湿疹、痤疮和牛皮癣。Girisa等[26]的研究显示,每日使用姜黄可缓解湿疹患者的红斑、脱屑、增厚和瘙痒,进一步证实了姜黄在炎症性皮肤疾病中的积极效果。综上所述,姜黄在痤疮样皮疹治疗中展现出抗炎、抗菌效果,为其预防抗肿瘤药物相关皮肤不良反应提供了有力的支持。

3.2 HFS及HFSR

中医学将HFS归类为“痹证”“毒疮”范畴。专家共识[27]将HFS分为3种中医分型:阳虚血瘀证、热毒蕴结证及血虚风燥证。其中,在治疗热毒蕴结证的方药中,姜黄等草药被提及,表现出清热凉血、化瘀通络的功效。Scontre等[28]的研究证明,姜黄对接受卡培他滨治疗患者的HFS发生率和严重程度有显著影响,使HFS发生率从50%降低到20%。Cheppudira等[29]的研究显示,姜黄素对减轻HFS引起的疼痛有效。HFS主要表现为手掌和脚底发红、肿胀和麻刺感等[9]。而HFSR则包括皮肤脱屑、局部病变伴或不伴水疱或角化过度、疼痛,易于发生创伤或摩擦的区域形成胼胝样结构[30]。口服维生素E被提及可以预防化疗引起的HFS,而姜黄的抗氧化活性是维生素E的10倍,因此,建议充分利用姜黄的抗氧化功效,预防抗肿瘤药物相关的HFS或HFSR。

3.3 OM

姜黄在癌症患者OM管理中表现出显著疗效。Patil等[31]的研究发现,姜黄漱口水在放射治疗(以下简称放疗)诱导的OM中能促进伤口更快愈合,可提高患者依从性。Delavarian等[32]的临床试验证实,纳米胶束胶囊中的姜黄显著减轻了头颈癌患者接受放疗期间的OM严重程度。另一项研究[33]结果显示,口服姜黄纳米胶束胶囊可有效预防和治疗放疗和化疗诱导的OM。一项研究[34]揭示了来自姜黄龙眼提取物的治疗潜力,尤其是姜黄素类化合物表现出更好的伤口愈合效果和抑制OM的潜力。综上所述,姜黄通过其抗炎、抗氧化和抗微生物特性,减轻OM的严重程度,减缓其进展,加速伤口愈合,因此可能成为预防抗肿瘤药物引起的OM的有效治疗选择。

3.4 其他皮肤不良反应

研究[25]表明,含有檀香和姜黄油的姜黄霜对50例头颈癌患者放疗诱发的放射性皮炎具有一定疗效。在治疗期间,使用姜黄霜的患者皮炎等级显著降低。同时,姜黄对紫外线照射的角质形成细胞具有增加作用,增加未受刺激的皮肤角质形成细胞的透明质酸[35]。

4 结语

癌症患者在接受抗肿瘤治疗时可能面临多种并存的皮肤不良反应。目前已有多种干预措施,但国内尚缺乏同时适用于多种抗肿瘤药物引起的并存皮肤不良反应的研究。姜黄被证明具有缓解皮疹、HFS、HFSR和OM等皮肤不良反应症状的功能,并且具有抗炎、抗氧化和缓解疼痛的作用。未来的治疗方向可以考虑采用早期持续口服或局部外用姜黄,以减轻患者在抗肿瘤药物治疗期间可能出现的多种皮肤不良反应,这一方法有望降低皮肤不良反应的发生率,减轻相应症状的严重程度,确保患者的治疗进展顺利,同时提高治疗期间患者的生活质量和信心。