“长新冠”患者疲劳的机制研究进展

关巧妍 包宋羽 崔源源 李思铭

1山西中医药大学（太原 030024）；2中国中医科学院西苑医院心血管科（北京 100091）

新型冠状病毒（新冠病毒）曾引起以呼吸道症状为主的大流行，但随着新冠病毒不断变异，其致病力也逐渐减弱。2023年5月5日，世界卫生组织宣布新冠疫情不再构成国际关注的突发公共卫生事件，然而新冠病毒给人类带来的威胁并未解除，临床发现新冠病毒感染患者在康复后仍遗留疲劳、肌肉酸痛、心慌、出汗等一系列不适症状，影响患者的生活质量和身心健康，社会关注焦点也逐渐向康复后的“长新冠（Long COVID）”转移。疲劳是“长新冠”最常见的症状，严重影响患者的生活质量。然而目前“长新冠”疲劳的发病机制并不明确，相关文献总结较少，本文主要通过对其机制进行整理，以期提高临床工作者对“长新冠”引起疲劳的认识，并为治疗“长新冠”疲劳提供思路。

1 长新冠定义

由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2（SARSCoV-2）引起的2019 年新型冠状病毒感染（COVID-19）临床主要表现为呼吸系统症状。大部分患者感染后可康复，但是部分患者会出现疲劳、肌肉疼痛、失眠、焦虑抑郁、出汗、体重变化、注意力不集中等累及全身多个系统及器官的长期临床症状，被称为“长新冠”［1］。由于“长新冠”具有异质性及复杂性［2］，可涉及呼吸系统、消化系统、泌尿系统等多个系统［3］，因此“长新冠”的定义有多种说法。“长新冠”的概念最早是由法国感染病专家DAVIDO等于2020 年6 月提出，起初名为“新冠后慢性症候群”。英国国家健康与临床卓越研究所（National Institute for Health and Care Excellence， NICE）将“长新冠”定义为新冠急性期后症状持续或进一步发展，且不能用其他疾病解释，包括COVID-19感染后4 ～ 12 周症状持续和12 周后出现的相关症状［4］。美国疾控中心对“长新冠”的定义则是初始感染后超过4 周的后遗症［5］。世界卫生组织则将“长新冠”定义为感染SARS-CoV-2 后3 个月仍有症状，至少持续2 个月，并且不能用其他诊断来解释［6］。由于“长新冠”患者聚合酶链式反应（PCR）多呈阴性，表明微生物已恢复，即“长新冠”是微生物恢复到临床恢复的一个阶段。

2 疲劳是“长新冠”最常见的症状

在“长新冠”患者众多的症状中，最常见的症状是疲劳。疲劳是一种主观上疲乏无力的不适感觉，持续疲劳会降低患者的注意力、精力和活力，影响患者生存质量。研究表明COVID-19 诊断后12 周或更长时间后出现疲劳症状的患者比例为32%［7］，随访221.7 d，报告60 种身体或心理症状或体征，其中约31%的患者出现疲劳［8］。对2020 年1 月7 日到2020 年5 月29 日期间从金银潭医院出院的COVID-19 确诊患者随访186 d，发现约有63%的患者遗留疲劳或肌肉乏力，且这是最普遍的症状［9］。另有研究［10］表明，相对于COVID-19 感染期间，随访3 个月后患者出现的症状种类显著减少，且疲劳的比例从95%降至87%，但疲劳仍是最普遍的症状。因此，疲劳症状在“长新冠”中占比最高，严重影响患者的生活质量。

3 “长新冠”疲劳发病机制

3.1 经典的促炎性M1 细胞变为耐受性M2 细胞，引起过度的抗炎免疫反应 巨噬细胞是先天性免疫反应和适应性免疫中的重要角色，不同组织中的巨噬细胞根据其环境的变化而极化，形成不同的巨噬细胞亚型。基本的二分类学观点认为M1巨噬细胞具有促炎作用，而M2 巨噬细胞具有抗炎作用。在病毒入侵过程中，巨噬细胞直接内吞入侵的病原体，极化为M1 样表型，并通过促进炎症反应控制病毒复制，而后向M2 样巨噬细胞极化，以规避受损组织内的炎症过量并进行修复。

有研究［11］发现，与没有感染SARS-CoV-2 的健康疫苗接种者和感染SARS-CoV-2 后至少3 个月无症状的康复患者相比，感染SARS-CoV-2 后至少3个月有慢性疲劳或类似症状的患者（“长新冠”患者）未检测到血浆促炎细胞因子上调，且有促炎作用的IL-18、MCP-1 和可溶性TNF-RII 显著下调，其中IL-18 和MCP-1 的产生与M1 巨噬细胞相关，这表明长新冠疲劳患者体内缺乏促炎活动和全身炎症，M1 样极化不明显。

蛋白组学显示，在“长新冠”疲劳患者组中，大部分蛋白包括蛋白C 抑制剂（SERPINA5）和α-2-抗纤溶酶（SERPINF2）、生物素酶以及巨噬细胞相关蛋白可溶性CD14均有下调。其中生物素酶是维持巨噬细胞基本功能的必需物质，且生物素酶缺乏会导致机体出现张力低下、嗜睡、共济失调、听力损失、视神经萎缩、认知迟钝等症［12］。CD14是一种巨噬细胞特异性膜蛋白，其转运作用使其成为炎症激活的上游分子［13］，因此CD14 的下调表明“长新冠”疲劳患者促炎活动减少。相反在“长新冠”疲劳患者组中明显增多的是α-1-抗胰蛋白酶（SERPINA1）和维生素D 结合蛋白（GC）［11］。其中SERPINA1 被描述为M2极化巨噬细胞的特征标志物。

脂质组学显示“长新冠”疲劳患者体内大多数脂质，包括各种三酰基甘油、糖神经酰胺、甘油磷脂和几种神经酰胺明显下调，而二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）明显升高。EPA和DHA 均属于ω-3 不饱和脂肪酸，且具有抗炎作用，因此EPA 和DHA 的升高表明“长新冠”疲劳患者脂肪分解代谢增加同时抗炎脂氧化物水平增高［11］。已有研究［14］表明，DHA 可以增强M2 巨噬细胞的极化。

代谢组学显示：一种具有抗炎作用的生物碱hypaphorine 在“长新冠”疲劳患者体内明显上调，这表明“长新冠”疲劳患者抗炎物质增多，且hypaphorine 的升高已被证明会诱导小鼠睡眠［11］，因此这可能与“长新冠”患者疲劳相关。

研究人员通过细胞试验发现“长新冠”疲劳患者表现出的多组学与体外分化的M1 巨噬细胞不同，与M2 巨噬细胞一致，因此推测新冠病毒的侵袭形成了交替极化的巨噬细胞，使经典的促炎性M1 细胞变为耐受性M2 细胞，抑制促炎细胞因子并引起过度的抗炎免疫反应［11］。急性感染SARSCoV-2 后病毒可能会从患者的血液、组织和神经中被完全清除，但病毒可能会在急性COVID-19 期间使宿主免疫反应失调，从而使先前携带的病原体重新激活，感染新的身体部位并引发新的慢性症状［15］。

3.2 氨基酸、脂肪酸耗竭 支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）是必需氨基酸，其不仅是蛋白质的成分，也是参与疾病病理生理学分子途径的关键调节因子。支链氨基酸水平的降低与疲劳症状之间有密切的关系，血浆支链氨基酸水平与疲劳呈显著负相关［16］。研究［11］发现，“长新冠”患者体内大部分氨基酸如支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）、芳香族氨基酸（酪氨酸）和精氨酸以及大部分脂质如各种三酰基甘油、糖神经酰胺、甘油磷脂和几种神经酰胺均有下调，这都可能导致“长新冠”患者发生疲劳。色氨酸是合成血清素的前体，而血清素是运动期间疲劳的原因，支链氨基酸的相对增多可使通过血脑屏障的色氨酸减少，从而减少血清素的产生［17］，因此补充支链氨基酸或可缓解疲劳症状。

“长新冠”疲劳患者的特征通常是更高水平的各种多不饱和脂肪酸，其中ω-3-脂肪酸的增加是SARS-CoV-2 感染期间产生的持续分解代谢产物和氧化应激的长期反应。一项前瞻性研究［18］表明COVID-19 恢复后合成短链脂肪酸和L-异亮氨酸的肠道微生物功能长期受损，提示COVID-19 恢复后出现长期的脂肪酸和氨基酸受损，另一项研究［19］表明COVID-19 患者血清中超过100 种代谢物，氨基酸及其衍生物显著降低，而非COVID-19 患者血清中的水平保持不变甚至增加。

3.3 线粒体功能障碍与氧化应激 线粒体作为细胞器，可通过氧化磷酸化产生大量能量载体三磷酸腺苷（ATP），从而推动体内的化学反应，因此，若线粒体功能障碍，ATP 合成减少，将可能导致乏力等诸多症状。“长新冠”患者疲劳的症状与肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）的临床表现有许多重叠［20］，且ME/CFS 的症状往往是在感染后出现［21］。研究［22］发现，与健康组相比，ME/CFS 患者外周血单核细胞的细胞呼吸参数储备能力以及基础呼吸均较低，且线粒体功能的关键参数最大呼吸也较低，无法满足细胞的能量需求，这暗示线粒体功能障碍可能是ME/CFS 症状的发病机制。有研究［23］发现，SARS-CoV-2 感染的细胞表现出异常肿胀的线粒体嵴，且线粒体呼吸链蛋白表达显著降低，Ca2+信号改变，线粒体呼吸减少同时糖酵解增加，这提示“长新冠”疲劳可能与线粒体功能障碍相关。此外有研究［24］指出“长新冠”这一综合征与线粒体室超负荷导致代谢不灵活和无法恢复体内平衡有关。

氧化应激是体内生成的活性氧（ROS）/活性氮（RNS）与抗氧化防御机制之间平衡被打破引起的。ROS 是包括自由基和至少1 个氧原子的分子，而抗氧化剂具有清除自由基的作用，是防止细胞损伤的必要物质。由于线粒体是细胞中ROS 的主要制造者，因此线粒体功能障碍时易受到氧化应激的损害［25］。氧化应激和炎症通过破坏组织、血流和神经递质代谢，参与各种疾病中疲劳发生和发展［26］，研究［25］发现ME/CFS 症状与氧化应激水平升高存在关联，且线粒体中氧化损伤迹象增加，抗氧化剂减少，因此推测“长新冠”疲劳可能与氧化应激相关［26］。

3.4 嗅觉感觉神经元受损，导致脑脊液通过筛状板流出减少，中枢神经系统内毒性积聚 大部分蛛网膜下腔脑脊液沿着胶质-淋巴系统在脑实质内再循环，促进间质溶质（包括β-淀粉样蛋白）从脑内清除，其中部分脑脊液可以沿着颈内动脉和颅神经的神经周围空间（包括迷走神经和嗅神经）离开颅穹窿，因此蛛网膜下腔穿过筛状板并沿着嗅神经伸入鼻黏膜下层的淋巴网络是脑脊液溶质部分去除的原因［27］。因此，若嗅神经发生病变可能导致脑脊液循环障碍，间质溶质清除受阻，中枢神经内毒素积聚。“长新冠”可能造成大量嗅觉受体神经元死亡，因此患者会出现持续数月的嗅觉丧失或减退。WOSTYN 等［28］认为嗅觉感觉神经元数量减少会增加对脑脊液通过筛板流出的阻力，进一步导致淋巴系统充血，随后中枢神经系统内毒性积聚，导致颅内高压，并认为“长新冠”疲劳可能是颅内高压的一种变体。一项回顾性横断面研究［29］发现，大部分ME/CFS 患者都有一定程度的颅内高压，并认为颅内高压会导致ME/CFS 症状。

3.5 SARS-CoV-2 侵犯中枢神经系统（CNS） 病毒感染的第一步是SARS-CoV-2 与宿主细胞结合，具有“冠状”外观的刺突蛋白在病毒颗粒表面表达，包括S1 和S2 两个亚基，其中S1 亚基由受体结合结构域（RBD）和氨基末端结构域组成，而RBD需与宿主细胞的血管紧张素转换酶2（ACE2）靶受体结合，以启动感染过程［30］。由于ACE2 受体可以在CNS 的血管内皮中表达，因此SARS-CoV-2 具有嗜神经潜力［31］。此外，病毒可通过感染血液-脑脊液屏障的上皮细胞和（或）血脑屏障（BBB）的内皮细胞入侵大脑［31］，直接侵犯中枢神经系统。研究证实［32］“长新冠”患者存在正电子发射型计算机断层显像（PET）低代谢特征，涉及嗅回和相连的边缘/副边缘区域，并延伸到脑干和小脑。另有研究［33］表明“长新冠”疲劳患者边缘系统和基底神经节的多个大脑区域显示出显著的灰质体积（GMV）改变，并进一步显示出GMV 与自我报告的工作疲劳存在显著的正相关关系。多变量分析［34］发现“长新冠”疲劳的两个独立风险因素是运动峰值心率和记忆障碍，因此认为“长新冠”疲劳可能与自主神经功能障碍、认知受损和情绪下降有关。这可能是通过中枢神经系统边缘系统的参与介导的。

3.6 其他机制 骨骼肌组织表现出ACE2 的强表达，因此提示SARS-CoV-2 可能直接影响骨骼肌，有病例证实COVID-19 晚期表现出严重的横纹肌溶解症［35］，因此推测“长新冠”疲劳可能与病毒直接侵犯骨骼肌相关。COVID-19 还可能改变乙酰胆碱等其他神经递质的水平，而乙酰胆碱是重症肌无力患者疲劳的主要原因［36］。

此外，有心血管疾病、慢性肾脏病、慢性阻塞性肺疾病以及癌症等合并疾病的患者可能受到长期疲劳的影响。COVID-19 暴发导致的焦虑抑郁情绪［37］以及温度、湿度等环境因素也可能加剧“长新冠”患者的疲劳［36］。

4 “长新冠”疲劳治疗方法

目前，“长新冠”疲劳的治疗方法仍处于完善的过程。研究［38］表明，益生菌可显著改善患者疲劳症状，这可能与其具有免疫调节、抗氧化、抗病毒、调节脑肠轴等作用相关。此外，维生素C、维生素D 以及L-精氨酸可能有助于改善疲劳，一项单盲随机安慰剂对照试验［39］表明L-精氨酸加维生素C 补充剂可以改善“长新冠”成人的运动能力、肌肉力量、内皮功能和疲劳，但其样本量少，干预时间短，且为单中心研究，因此结果还有待进一步验证，未来可以考虑使用不同的研究方法进一步试验。在传统中药中，五味子可通过减少氧化应激和氨基酸耗竭发挥抗疲劳作用［40］；当归可能通过改善线粒体功能和蛋白质代谢达到抗疲劳目的［41］。此外，非药物治疗在缓解“长新冠”疲劳方面也有一定作用，一项随机对照研究［42］发现，包括有氧运动和阻力训练在内的运动康复治疗可显著改善患者生活质量，减少疲劳和抑郁的发生，在互联网发达的今天，数字疗法或可成为一种被广泛认可的治疗“长新冠”的康复方法［43］。

5 总结

目前，COVID-19 仍在全球流行，其对身体多个系统的长期影响越来越受到关注。虽然目前病毒毒力在减弱，但“长新冠”仍有较高发生率。“长新冠”引起的疲劳是最常见和普遍的症状，但目前对它的认识仍十分有限。本文仅对“长新冠”疲劳的机制进行的总结，其机制主要有以下几个方面：（1）经典的促炎性M1 细胞变为耐受性M2 细胞，引起过度的抗炎免疫反应；（2）氨基酸、脂肪酸耗竭；（3）线粒体功能障碍与氧化应激；（4）嗅觉感觉神经元受损，导致脑脊液通过筛状板流出减少，中枢神经系统内毒性积聚；（5）SARS-CoV-2 侵犯中枢神经系统；（6）其他疾病或心理因素。

“长新冠”疲劳的机制较为复杂，涉及生物学、心理学等诸多因素，因此今后应从多角度综合分析。由于现有的机制仍缺乏有效的验证，具有一定局限性，因此未来还需广大科研工作者深入研究，以求找到“长新冠”疲劳的主要机制，并针对其机制进行有效治疗。

【Author contributions】GUAN Qiaoyan wrote the article. BAO Songyu collected information. CUI Yuanyuan and LI Siming revised the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.