慢性阻塞性肺疾病合并肌少症的研究进展

杨士芳 高兴林 李静 姬路鹏

南方医科大学附属广东省人民医院（广东省医学科学院） 1呼吸与危重症医学科，2老年呼吸一科，广东省老年医学研究所（广州 510080）；3珠海市第五人民医院呼吸与危重症医学科（广东珠海 519055）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive lung disease， COPD）全球创议一直将改善患者的运动耐量作为COPD 治疗的主要目标之一。但近年的研究［1］发现COPD 患者运动耐量下降不仅与肺功能受损有关，还与骨骼肌功能障碍有关。肌少症既往被认为是与年龄增长相关的骨骼肌质量下降伴有肌肉力量下降和（或）活动能力减退的老年综合征，会显著增加患者摔倒、骨折、残疾、死亡的风险［2］。但现在的研究发现，肌少症在多种慢性疾病中的发病率更高，尤其COPD、癌症、肾功能不全等慢性病，是引发COPD 骨骼肌功能障碍的重要机制。且有研究［3］发现，确诊COPD 患者与未确诊COPD 的患者相比，COPD 患者的衰老速度加快，提示COPD患者可能在早期出现继发性肌少症。流行病学调查已发现COPD 患者如合并肌少症，其呼吸功能、活动耐量、健康状态明显变差，病死率增加［4］。故早期发现和早期干预肌少症对于提高COPD 患者的生存质量、改善疾病预后具有重要意义。但目前临床上对COPD 患者是否合并肌少症仍不够重视，2023 年有荟萃分析［5］发现临床上仅有1.1%的COPD 患者进行了肌肉量和功能评估，导致诊治延迟。本文将对COPD 合并肌少症的相关研究进展进行简要综述，尤其发病机制和药物治疗方面，以期提高临床医生对COPD 人群肌少症的重视，促进进一步研究和早期干预。

1 COPD 合并肌少症表型的提出

COPD 患者身体成分有一些特征，尤其是在肌肉区。研究发现，有部分COPD 患者即使BMI 正常，但其去脂体质量（fat-free mass index，FFMI）仍然低于无COPD 的对照组［6］；除了肌肉流失外，这些患者中还有多个组织如脂肪、皮肤、骨骼和肺等多个组织的同步损失，因此有学者提出了COPD合并肌少症表型，认为此种表型的患者可能存在间质来源器官的破坏和修复缺陷，即同时失去多个器官的组织，其中肺和肌肉是受影响最严重的器官，与肺部和身体成分保存较好的患者相比，这种表型的患者并没有表现出过度炎症，但肺功能较差，整体上更瘦弱，反复急性加重率、入院次数和病死率更高［7］。此种表型患者具有易反复急性加重且病死率更高的特征，提示临床医生需要对此表型患者尽早识别并给予早期干预。

2 COPD 患者合并肌少症的流行病学

2019 年一项荟萃分析报告发现COPD 患者中肌少症的患病率高于非COPD 患者，范围从基于人群研究的8%，到基于门诊病例的21%，而基于护理之家病例的研究中肌少症患病率高达63%，汇总分析后COPD患者中肌肉减少症的总体患病率为21.6%（95%CI：14.6% ～ 30.9%）［8］。2021 年荟萃分析报告称，COPD 患者中肌肉减少症的患病率为27.5%（95%CI：18.4% ～ 36.5%），如果仅用肌肉量低作为肌少症的诊断标准，COPD 合并肌少症的患病率为34.0%（95%CI：20.6% ～ 47.3%），而如果联合肌肉量和肌肉力量和（或）活动能力作为肌少症诊断标准，COPD 合并肌少症的患病率为15.5%（95%CI：11.8% ～ 19.1%）［9］。虽然来自不同人群的流调显示COPD 患者肌少症的患病率存在差异，但荟萃分析结果均显示COPD 患者并发肌少症的患病率高。

3 肌少症对COPD 急性加重期（AECOPD）预后的影响

2021年ATTAWAY等［10］对美国2011年174 808例COPD 住院患者进行了分析，结果发现虽然住院患者诊断有肌少症的比例仅为7.4%，但相较于无肌少症患者，COPD 合并肌少症患者住院时间长，住院花费高，病死率更高，作者在研究中指出该研究中肌少症的诊断率低可能与2011 年采用ICD-9编码有关，造成很多肌少症漏诊有关。ZHAO 等［10］2023 年同样发表了肌少症对中国COPD 患者急性加重期临床结局的影响，该研究采用血清肌酐/胱抑素比值作为肌少症的生物标志物，结果发现呼吸衰竭和重症肺炎的发生率与血清肌酐/胱抑素比值呈负相关，调整潜在的混杂因素后，仍显示较高的血清肌酐/胱抑素比值与较低的呼吸衰竭风险独立相关（OR= 0.27，95%CI：0.13 ～ 0.56，P＜0.05）［11］。因此。合并肌少症会对AECOPD 的临床结局造成负面影响。

4 COPD合并肌少症的分子机制及遗传因素

虽然已有研究［12-13］表明多种因素与COPD 患者肌少症发生有关，例如炎症、能量代谢紊乱、氧化应激、慢性缺氧、口服糖皮质激素、肌肉废用性萎缩、营养不良、香烟暴露和维生素D 缺乏等，但导致COPD 合并肌少症的内在机制仍不明，现就近年关于COPD 合并肌少症发生的内在机制进行总结。

4.1 肌卫星细胞再生能力不足 肌卫星细胞作为骨骼肌干细胞，通常处于沉默状态，在力学刺激或受损情况下可被激活，进而分化为骨骼肌细胞，完成骨骼肌的更新修复。有研究［14］对COPD 患者的股外侧肌中肌卫星细胞状态、肌纤维类型转换、肌肉损伤、肌肉再生标志物（Pax-7、Myf-5、myogenin和MyoD）和肌生成抑制素水平进行了检测，结果发现在COPD 合并肌少症患者的股外侧肌中，肌生成抑制素含量、活化的肌卫星细胞、TUNEL 阳性细胞、肌肉损伤明显增加；而静止/再生潜能态肌卫星细胞及肌肉再生标志物表达下降。上述结果提示虽然在COPD 合并肌少症患者中肌肉再生过程会被触发，但肌卫星细胞再生能力不足，此种结果可能促进了COPD 合并肌少症的发生。

4.2 免疫异常阻碍肌肉再生 骨骼肌修复是一个高度协调的过程，涉及免疫细胞和肌肉的相互作用。免疫系统在肌肉再生过程中发挥了重要作用，促进了肌肉中卫星细胞的增殖和分化，肌肉也可以通过分泌肌肉因子的方式调节免疫细胞的功能。目前在COPD 患者股四头肌中免疫细胞变化的研究很少。MONTES DE OCA 等［15］的研究发现COPD 患者股四头肌中巨噬细胞和T 淋巴细胞浸润增加；MENON 等［16］研究发现COPD 患者股四头肌中的中性粒细胞升高，而且定期训练可减轻股四头肌炎症细胞浸润。基础研究［17］发现中性粒细胞可通过释放蛋白水解酶和氧自由基对肌肉产生损伤；巨噬细胞从M1 状态转变到M2 状态，参与肌肉修复的炎症阶段；T 调节淋巴细胞可促进和调节巨噬细胞这种转变，还能激活肌卫星细胞的增殖和分化。上述研究结果提示免疫异常导致的慢性低级别炎症破坏了免疫细胞和肌肉的相互作用，参与了COPD 合并肌少症的发生发展。

4.3 COPD 合并肌少症表型的基因多态性 遗传因素可以与个体间肌肉强度、下肢功能和日常生活能力的变异有关。近期有研究对在COPD 合并肌少症人群中是否存在遗传因素进行了探索。EFNA2基因编码膜结合蛋白ephrin-A2，参与调节发育过程和成人组织（如骨骼肌）的平衡，BAIAP2基因编码质量为53 kDa 的胰岛素反应蛋白，它是肌原分化的负调控因子，有研究［18］对COPDGene、ECLIPSE 和SPIROMICS 三项研究中的4308COPD患者进行基因分析，结果发现EFNA2和BAIAP2与非裔美国人和非西班牙裔白人的COPD 患者体质量减轻显著相关。另有一项研究［19］对脂肪和肥胖相关（fat mass and obesity-associated， FTO）基因与COPD 合并肌少症的关系进行了探索。FTO 是骨骼肌细胞肌源性分化和线粒体生物发生所必需的。研究结果发现FTO基因中AC090771.2 基因的遗传变异与COPD 患者的肌肉质量损失之间存在很强的联系，基因变异导致了COPD 患者肌肉减少症严重程度的异质性。上述结果显示遗传因素与COPD 患者肌少症的发生发展有关，但目前这些与肌少症相关的风险基因结果均来自非亚裔人群，还需在不同种族、更多人群一致的证实。

4.4 线粒体动力学失衡与自噬异常 线粒体动力学和线粒体自噬是线粒体质量控制的主要机制，线粒体动力学对于维持线粒体的正常形态，线粒体自噬（mitophagy）能够及时清除损伤线粒体，维持细胞内线粒体稳态。笔者曾在动物和细胞实验中发现香烟烟雾可诱导股四头肌细胞线粒体分裂蛋白Drp-1 表达升高，线粒体表现为过度分裂状态，肌细胞凋亡增加［20］。PINK1-Parkin（一种E3-泛素连接酶）途径在线粒体自噬中起着至关重要的作用，Parkin 介导的线粒体自噬通过调节线粒体损伤来调节肌管萎缩。有研究［21］发现COPD 合并肌少症患者Parkin 蛋白水平显著降低，且肌肉中的受损线粒体积累增加，结果提示COPD 相关的肌萎缩与Parkin 介导的线粒体自噬不足有关。上述研究结果提示COPD 合并肌少症的发病与肌细胞线粒体动力学失衡和线粒体自噬异常有关，为进一步研发阻断线粒体通路的治疗药物提供科学依据。

5 肌少症诊断标准更新

如前所述，COPD 合并肌少症的患病率存在广泛差异，除与研究人群不同外，主要与采用的肌少症诊断标准不同有关，这种差异会对充分评估其影响带来挑战。目前国内外采用的肌少症专家共识很多，国际上采用较多是欧洲老年人肌少症工作组（European working group on sarcopenia in older people， EWGSOP）和亚洲肌少症工作组（Asian working group for sarcopenia，AWGS）发表的肌少症共识，EWGSOP 发表于2010年，于2018年进行了更新修正诊断，AWGS 于2014 年首次发布，2019 年进行了更新。我国肌少症专家也在探寻肌少症各种评估方法［22］，并分别在2016 年和2021 年发布了中国肌少症专家共识。比较所有专家共识发现，不同的共识肌少症的诊断流程和诊断标准cut-off值均不完全相同，所以明确不同种族、不同性别及不同疾病状态下的cut-off 值是准确评估肌少症对疾病所起作用的前提。

6 COPD 合并肌少症的治疗策略

6.1 肺康复运动 肺康复运动是干预COPD 患者肌少症的首要推荐手段，大量证据表明肺康复运动不仅有助于缓解呼吸困难和疲劳，还能有效改善COPD 患者肌肉功能和运动耐量。肺康复方案有多种模式可以选择，可根据对患者病情的综合评估制定个体化的康复方案，康复计划中包括但不限于有氧运动、抗阻训练、拉伸运动和神经肌肉电刺激等，运动方式可采用持续运动模式和间歇运动模式，运动处方的制定遵循FITT（frequencyintensity-time-type）原则［23］。目前已有研究证明COPD 合并肌少症患者经过肺康复运动，使一部分患者脱离肌少症，提示肺复康运动有可能可以逆转肌少症。

6.2 营养支持 充足的营养是COPD 合并肌少症患者的重要治疗手段，高品质的蛋白摄取可以使受损的肌肉同时达到蛋白合成增加和分解减少的目的。但关于营养成分补充对于COPD 患者肌肉功能的改善仍存在争议，例如维生素D 缺乏在COPD 人群中比较普遍，尤其在老年患者中，但Remelli 荟萃分析［24］发现补充维生素D 对肌少症的预防或逆转作用尚待商榷。欧洲肠外营养学会建议COPD患者蛋白质日摄入量为1.5 g/kg，重症患者可达到2.0 g/kg。我国老年人肌少症防控干预专家共识建议老年肌少症患者蛋白质的推荐摄入量为1.2 ～ 1.5 g/（kg·d），优质蛋白质比例最好能达到50%，并均衡分配到一日三餐中；如血清25（OH）D ＜ 50 nmol/L 时可适当补充维生素D。

6.3 药物治疗 鉴于肌少症发病机制复杂，虽然目前正在开展的针对肌少症的药物临床前研究为数不少，但临床上针对肌肉减少症的治疗仍缺乏证据充分的有效药物，需要后续更多的研究支持。

6.3.1 合成代谢类药物 COPD 患者单独使用睾酮或与锻炼相结合可降低住院率，增加了肌量和肌肉力量，但是并没有增强运动能力。生长激素补充剂虽然可以增加了体质量、肌肉质量、呼吸能力和COPD 患者的肌肉力量，但其副作用（例如心血管并发症和胰岛素抵抗）同样需要引起临床关注。Ghrelin 可改善食欲，改善6 min 步行距离，但对肌肉力量和躯体功能无明显改善［25］。

6.3.2 肌生成抑制素拮抗剂 肌生成抑制素是骨骼肌生长和发育的负调节因子，很多研究报道了COPD 中肌生成抑制素的表达异常且与骨骼肌功能障碍相关。COPD患者的血清肌生成抑制素水平升高，且与总肌肉量呈负相关。Bimagrumab 是一种全人单克隆抗体，可以通过阻断激活素Ⅱ受体，从而抑制肌生成抑制素和其他负性骨骼肌调节剂的活性。2018 年一项随机对照试验［26］评估了Bimagrumab 对改善低肌量COPD 患者的骨骼肌含量和功能中的治疗效果。结果发现使用Bimagrumab治疗的患者，股四头肌量从第4周增加，一直持续到第24周；但经24周治疗，与安慰剂相比Bimagrumab治疗组6MWD 并没有明显改变，未能改善COPD患者的运动功能。

目前的研究结果显示仅靠药物治疗难以达到肌量和肌肉功能的双提升，肌少症的治疗需要包括药物、营养和康复在内的综合性治疗方式。

7 展望

COPD合并肌少症患病率高，且肌少症对COPD患者带来很大的负面影响，不仅肺功能、活动耐量和生活质量下降，而且一旦急性加重，合并肌少症的COPD 患者住院时间长，住院花费高，病死率更高。目前对COPD 合并肌少症的发病机制和治疗虽有一些令人振奋的发现，但仍然存在有来自于各方面的挑战，如诊断标准到药物治疗，还需要更多标准化的长期研究来证实和探索。

【Author contributions】GAO Xinglin and YANG Shifang conceived and designed the paper. LI Jing， JI Lupeng and YANG Shifang Collected and organized the paper. All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.