不同方案治疗幽门螺杆菌感染合并小肠细菌过度生长的疗效分析

刘茜 刘晓娜 李超 冼锐 崔立红

1南方医科大学第二临床医学院（广州 510280）；2中国人民解放军总医院第六医学中心消化内科（北京 100048）

幽门螺杆菌（Hp）感染是多种消化系统疾病的致病因素，在全球各个地区发病率不一。其感染与经济情况、卫生水平、当地习俗等因素有关，在我国的平均患病率约44.2%［1］。小肠细菌过度生长（SIBO）是指小肠中细菌数量增加或组成异常引起腹部不适症状的一组临床综合征。患者常表现为腹胀、腹痛、便秘等症状，临床上通常使用抗生素根除小肠细菌来缓解症状［2］。近年来有研究［3-4］发现Hp感染及治疗均与SIBO 有关，Hp感染可产生毒力因子，引起胃肠道炎性反应及引起胃部并发症使肠道菌群发生变化，形成SIBO。Hp感染后根除治疗中抗生素和质子泵抑制剂的使用均会抑制胃酸的产生进而影响肠道菌群［5-7］。然而，目前鲜见针对二者共同阳性患者的治疗方案的研究。因此，本研究将探讨Hp感染与SIBO 共同阳性的最佳治疗方案。

1 资料与方法

1.1 研究对象 研究对象为2022年4月至2023年7 月因腹部不适就诊于中国人民解放军总医院第六医学中心消化内科门诊及住院部的患者。纳入标准：（1）年龄18 ～ 75岁，男女不限；（2）13C呼气试验及甲烷氢呼气试验均阳性；（3）既往无Hp或SIBO 根除治疗病史。排除标准：（1）合并严重心、脑、肺、肝、肾等重要脏器功能不全者；（2）合并已知的引起临床不适症状的疾病，如消化性溃疡、炎症性肠病、胃良恶性病变等；（3）既往行胃肠道手术致肠道解剖结构发生改变；（4）近1 个月应用抗菌药物、质子泵抑制剂、促胃肠动力药、通便药、肠道微生态制剂等；（5）妊娠及哺乳期妇女；（6）对治疗所用药物过敏者；（7）不能配合完成相关呼气实验复查者。本研究经医院伦理委员会审查通过（批准编号：HZKY-PJ-2020-41），所有受试者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 检测方法

1.2.113C 尿素呼气试验 所有患者检查前应清淡饮食，禁食12 h，避免吸烟、饮酒及剧烈运动，使用13C 尿素呼气试验诊断试剂盒（幽立显试剂）完成13C 尿素呼气试验，将DOB 值≥ 4.0 诊断为Hp阳性，反之为阴性［8］。

1.2.2 甲烷氢呼气试验 所有患者检查前应清淡饮食，禁食12 h，避免吸烟、饮酒及剧烈运动，使用乳果糖口服液10 g 完成甲烷氢呼气试验。在进行实验前，务必先将仪器进行校准，使其正常运转并能描绘出标准的呼气曲线。首先检测患者基础（空腹）呼气中氢气、甲烷氢的浓度，然后嘱患者快速服用乳果糖口服溶液10 g，此后在3.5 h 以内，每间隔30 min 完善呼气1次，测定并记录每次呼气的氢气、甲烷气的浓度，描绘时间-浓度曲线。将服用10 g 乳果糖口服液后90 min 内呼出的氢气的质量分数较基线水平增加20 ppm 或测试过程中的任何时刻甲烷的质量分数≥ 10 ppm 诊断为SIBO［9-10］。

1.3 治疗方法

1.3.1Hp根除治疗 对Hp阳性的患者给予标准铋四联疗法行Hp根除，即泮托拉唑肠溶片（德国Takeda GmbH，H20160486）口服，40 mg，2 次/d+克拉霉素片（上海现代制药股份有限公司，H20073783）口服，500 mg，2 次/d+阿莫西林克拉维酸钾片（鲁南贝特制药有限公司，H20013070）口服，1 500 mg，2 次/d（阿莫西林1 000 mg，2 次/d）+胶体果胶铋胶囊（山西振东安特生物制药有限公司，H10920072）口服，50 mg，2 次/d，连续用药14 d，停药4 周后复查13C 尿素呼气试验。

1.3.2 SIBO 的治疗 对SIBO 阳性的患者给予利福昔明片（意大利阿尔法韦士曼制药公司，H20181212）口服，0.2 g，4 次/d 持续治疗14 d，停药6 周后复查甲烷氢呼气试验。收集所有患者治疗结束后的消化道症状。

1.4 各组治疗方案设计 A 组患者给予铋剂四联方案根除Hp后使用利福昔明清除小肠细菌；B 组患者使用利福昔明清除小肠细菌后行铋剂四联方案根除Hp；C 组患者同时给予铋剂四联方案及利福昔明治疗Hp和SIBO。

1.5 观察指标和疗效评估

1.5.1 观察指标 收集符合标准的患者的基本资料（姓名、ID 号、年龄、性别、身高、体质量）及腹部症状（反酸、烧心、腹痛、腹胀、纳差、便秘、腹泻、排气增多），采用GSRS 量表评估治疗前后患者腹部不适症状严重程度。记录所有患者的服药情况、治疗中有无不良反应、治疗后复查13C 尿素呼气试验和甲烷氢呼气试验结果及治疗后腹部症状改善情况。主要观察指标：Hp及SIBO 共同转阴率。次要观察指标：Hp转阴率、SIBO 转阴率及GSRS 评分改善程度。安全性指标：不良反应发生情况。采用意向性分析（intention to treat analysis， ITT 分析）计算根据纳排标准入组的每组人群的Hp、SIBO转阴率及共同转阴率。Hp转阴率定义为治疗后复查13C 尿素呼气试验阴性的患者占各组患者的百分比，SIBO 转阴率定义为治疗后复查甲烷氢呼气试验阴性的患者占各组患者的百分比。共同转阴率定义为治疗后复查13C 呼气试验及甲烷氢呼气试验均为阴性的患者占各组患者的百分比。

1.5.2 疗效评估 根据GSRS 评分改善程度评估疗效，分为3 个层次。显效：治疗后临床症状显著缓解，GSRS 量表评分较治疗前好转≥ 80%；有效：治疗后临床症状有所改善，GSRS 量表评分较治疗前好转≥ 50%；无效：治疗后临床症状无明显改善，GSRS 量表评分较治疗前好转＜ 50%。临床总有效率=（显效+有效）/总例数× 100%。

1.6 样本量计算 本研究各组先纳入了20 例患者，计算其治疗后Hp和SIBO 共同转阴情况，三组共同转阴率分别为55%、80%、70%，设定检验水准α=0.05，把握度1-β=0.80，使用PASS 2021 软件计算各组各需要患者75 例，按脱落率10%计算，各组需要患者84 例。

1.7 统计学方法 采用SPSS 20.0 软件进行数据分析。计量资料符合正态分布以±s描述，整体比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD 法；不符合正态分布以M（P25，P75）描述，组间比较采用Nemenyi 法。计数资料以例数和百分比表示，整体及两两比较采用Bonferroni χ2分割法。检验水准为α=0.05。各组未完成治疗的患者13C 尿素呼气试验、甲烷氢呼气试验复查结果按阳性处理，GSRS评分及治疗中不良反应发生情况不纳入统计。

2 结果

2.1 一般情况比较 共纳入患者252 例，随机分配到A、B、C 三组，每组84 例。3 组年龄、性别、体质量指数（BMI）差异均无统计学意义（P＞ 0.05）。所有患者治疗前反酸、烧心、腹痛、腹胀、纳差、便秘、腹泻、排气增多等腹部症状均差异无统计学意义（P＞ 0.05）。治疗前GSRS 量表评分差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表1。

表1 三组患者基本特征比较Tab.1 Comparison of basic characteristics of patients in three groups

2.2 三组患者Hp、SIBO 转阴率及共同转阴率比较 ITT 分析结果显示，三组Hp转阴率差异无统计学意义（P= 0.680）；三组SIBO 转阴率差异有统计学意义（P= 0.036），B 组的SIBO 转阴率高于A组（P= 0.010），C 组的SIBO 转阴率与A、B 组差异无统计学意义（P= 0.250，P= 0.147）；三组Hp和SIBO 共同转阴率差异有统计学意义（P= 0.033），B 组的共同转阴率高于A 组（P= 0.010），C 组的SIBO转阴率与A、B组差异无统计学意义（P= 0.435，P= 0.071）。见表2。

表2 三组Hp、SIBO 转阴率及共同转阴率比较（ITT 分析）Tab.2 Comparison of Hp and SIBO conversion rates and co-conversion rates among the three groups （ITT analysis）例（%）

2.3 三组治疗后腹部症状比较 三组GSRS 量表疗效差异有统计学意义（P= 0.028），治疗后B 组腹部症状缓解疗效明显优于A、C 组（P= 0.015，P= 0.014），A、C 组腹部症状缓解疗效差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表3。

表3 三组GSRS 量表评分疗效比较Tab.3 Comparison of efficacy of GSRS scale scores in three groups例（%）

2.4 三组用药情况及不良反应发生率比较 A 组共3 例患者未完成治疗，其中1 例因恶心、呕吐停药，2 例因腹泻停药；B 组2 例患者未完成治疗，1 例患者失访，1 例患者因恶心、呕吐未完成治疗；C 组共4 例患者未完成治疗，3 例因恶心、呕吐停药，1 例因腹泻停药。三组患者服药完成率（A 组96.4%，B 组97.6%，C 组95.2%）差异无统计学意义（χ2= 0.748，P= 0.911）。治疗过程中整体不良反应发生率差异有统计学意义，A 组不良反应发生率高于B、C 组（P＜ 0.001，P= 0.004），B、C 组不良反应发生率差异无统计学意义（P= 0.274）。三组腹泻、便秘差异有统计学意义（P= 0.032，P=0.003），A 组治疗过程中便秘不良反应多于B 组（P= 0.007），C 组便秘不良反应与A 组、B 组差异无统计学意义（P＞ 0.05）。三组治疗过程中腹胀、恶心不良反应差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表4。

表4 三组不良反应发生情况比较Tab.4 Comparison of the occurrence of adverse effects in the three groups例（%）

3 讨论

Hp感染可引起不同程度的胃肠道疾病，包括慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关组织淋巴瘤、胃癌等，因此被纳入Ⅰ类致癌物［11］。我国Hp感染发病率较高，约一半居民感染Hp［1］。近年来随着甲烷氢呼气试验在临床上的应用逐渐扩大，人们发现SIBO 在人群中有一定的患病率，且和多种消化系统疾病有关。二者作为肠道菌群相关疾病，在感染和治疗方面对胃肠微生态均产生影响［12-13］。一项Meta 分析表明了成人Hp感染与SIBO 有关［14］，另一项临床研究通过比较Hp感染者和非感染者的SIBO 患病率，发现Hp感染和非感染者SIBO 患病率分别为50%和20%，这提示Hp感染增加了SIBO风险［15］。然而，目前国内外缺乏Hp感染合并SIBO处理共识。因此，探讨Hp合并SIBO 患者的治疗方案对于改善患者腹部症状、提高生活质量具有积极意义。

我国2022 年《中国幽门螺杆菌感染治疗指南》中指出，铋剂四联方案（质子泵抑制剂+2 种抗生素+铋剂）或高剂量双联方案（双倍剂量质子泵抑制剂+1 种高剂量抗生素）可作为Hp初次和再次根除的一线治疗方案，并推荐铋剂四联方案作为Hp感染根除治疗的首选［16］。对于铋剂四联方案中抗生素的选择，指南则进一步指出，含四环素和甲硝唑的铋剂四联方案在部分患者中可能引起明显不良反应。另外，一项Meta 分析显示我国2016-2020 年对甲硝唑的耐药性高达78%［17］，综合考虑抗生素耐药性、患者服药依从性和用药安全性，本研究选择阿莫西林、克拉霉素两种抗生素作为根除的铋剂四联方案用药。

铋剂四联方案在临床上广泛应用，但其对肠道菌群种群的多样性和结构均造成消极影响。一项随机临床试验表明，Hp根除治疗可使菌群α 多样性明显降低，β 多样性也发生显著改变［18］；最近另一项研究提示粪便微生物群的多样性在Hp根除后2 个月至1 年才逐渐恢复［19］。这提示Hp根除治疗后的肠道菌群需要重建以缓解患者腹部不适症状。SIBO 阳性的患者多有腹胀、便秘、腹泻等不适，降低了患者的生活质量。美国胃肠病学会（American College of Gastroenterology， ACG）指南推荐经验性使用某些广谱抗生素治疗SIBO，例如利福昔明［9］。利福昔明是利福霉素的一种半合成衍生物，通过与细菌的DNA 依赖性RNA 聚合酶β 亚基不可逆结合来抑制细菌RNA 合成，进而抑制蛋白质合成，最终发挥抗菌作用。其抗菌谱较广泛，包括多数革兰阳性菌、革兰阴性菌、部分厌氧菌和需氧菌，口服给药后很少被胃肠黏膜吸收，导致其在肠道内浓度较高，在肠道内发挥直接杀菌作用，调节肠道菌群组成，用药安全性较高。一项肝病研究表明利福昔明可减少肠源性全身炎症，促进肠道环境的改善及肠道屏障修复，改善细菌移位［20］；另一项小鼠模型试验得出的结论与其一致［21］，均证实了利福昔明用于根除小肠细菌的安全性。一项临床研究对溃疡性结肠炎合并SIBO 的患者使用利福昔明清除小肠细菌，发现治疗后患者腹痛、腹胀等症状明显好转，C 反应蛋白、白细胞介素-6等炎症指标较治疗前也明显下降，证明了利福昔明治疗SIBO 的有效性［22］。因此，本研究选用利福昔明作为SIBO 治疗用药。

本研究数据提示，Hp感染合并SIBO 患者多数有严重程度不等的腹部不适症状，但其治疗暂不明确，因此，本研究使用含阿莫西林和克拉霉素的经典铋剂四联方案根除Hp，使用利福昔明治疗SIBO，设计了3 种治疗方案，结果提示不同方案的Hp转阴率差异无统计学意义（P＞ 0.05），而使用利福昔明清除小肠细菌后行Hp根除的患者SIBO 转阴率最高（81.0%），差异有统计学意义（P= 0.036），且GSRS 评分疗效优于根除Hp后清除小肠细菌组和二者同时治疗组（P= 0.015，P= 0.014）。这表明清除小肠细菌后行Hp根除可明显缓解Hp感染合并SIBO 患者腹部症状，改善胃肠功能，提升生活质量并减少Hp根除对肠道菌群的影响。

本研究结果表明，利福昔明清除小肠细菌后行Hp根除的治疗方案Hp和SIBO 共同转阴率最高，GSRS 评分的改善优于其余两组，且可减少腹泻、便秘等不良反应的发生，可认为利福昔明清除小肠细菌后行Hp根除为最佳治疗方案。分析其疗效最佳的可能原因，有以下两点。第一，利福昔明清除小肠细菌改善了肠道菌群组成。一项Meta分析对患有SIBO 的肠易激综合征患者使用抗生素的疗效进行评估，发现抗生素治疗对SIBO 有效，患有SIBO 的IBS 患者症状缓解率高于无SIBO的IBS 患者［23］。本研究发现对Hp感染合并SIBO患者使用利福昔明清除小肠细菌后根除Hp的疗法腹部症状改善程度最高，与上述研究的结果类似，推测其机制可能与利福昔明重塑肠道微生态有关，在一定程度上增强了肠道菌群维持自身稳态的能力，可能有助于缓解进行Hp根除治疗时引发的肠道菌群数量和比例的失调。第二，该治疗方案可能降低了SIBO 复发的风险。一项研究评估了80 例接受抗生素治疗的成年人的SIBO 复发率，发现随着时间的延长，SIBO 的复发率在逐渐增加［24］。ACG 指南中指出，SIBO 在一个疗程的抗生素治疗后经常复发，目前尚无被大众普遍接受的治疗方法，对此临床上通常的解决办法是进行下一疗程的抗生素治疗。本研究设计了对同时患有Hp感染和SIBO 的人群进给予清除小肠细菌后根除Hp的治疗，因Hp的治疗依赖于2 种抗生素的联合应用，这可能降低了SIBO 的复发风险，在临床上表现为腹部症状的改善，这解释了为何接受该治疗方案的患者SIBO 根除率较高且腹部症状较其余两组有明显改善。

该研究证明了使用利福昔明清除小肠细菌后使用铋剂四联方案行Hp根除治疗对于Hp感染合并SIBO 患者是最佳治疗方案，可在一定程度上为临床医师治疗Hp感染合并SIBO 患者提供理论依据，但本研究尚存在一些不足之处：（1）样本量较小，虽为随机对照研究，但因本研究为单中心、纳入时限较短，结果难免存在偏倚，需要多中心、更大样本、更长时限的临床随机对照研究对该研究结果进行验证；（2）本研究只设计了3 组不同治疗方案，其他用药方案及不同疗程方案对于Hp合并SIBO 患者的根除率及腹部症状缓解情况无法确定；（3）未对患者进行停药后定期复查的随访，不能明确3 组治疗方案停药后的复发情况；（4）研究对象只纳入了成人患者，对于儿童用药的有效性及安全性无法预测。

综上所述，Hp感染合并SIBO 患者多数伴有反酸、烧心、腹胀、便秘等胃肠道不适，使用利福昔明清除小肠细菌后行铋剂四联方案根除Hp可获得最高的共同转阴率，最大程度减轻腹部症状，并减少不良反应的发生，是Hp感染合并SIBO 患者的最佳治疗方案，本研究为临床医师提供了新的用药选择。

【Author contributions】LIU Xi performed the experiments， collected the data and wrote the article. LIU Xiaona and XIAN Rui collected and organized the data. LI Chao analyzed the data and reviewed the artical. CUI Lihong designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.