阿利西尤单抗联用海博麦布对急性ST段抬高型心肌梗死的疗效

董耀辉 王晓慧 胡钢

长江大学附属荆州医院心血管内科（湖北荆州 434000）

经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention， PCI）术后无复流/慢复流是影响急性ST 段抬高型心肌梗死（acute ST-segment elevation myocardial infarction， STEMI）疗效的关键［1］。研究发现［2］，低密度脂蛋白胆固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol， LDL-C）水平与心肌梗死、心脏骤停、心血管死亡等心血管事件高度相关，当LDL-C 较基线值绝对降低1.37 mmol/L 时，心血管事件的发生率明显降低［OR（95%CI）：0.74（0.58 ～ 0.94）］。美国心脏病学会［3］及欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology， ECS）［4］心血管疾病治疗管理指南推荐，强化调脂治疗有助于降低STEMI 患者PCI 术后再发心肌梗死风险。他汀类药物是抑制胆固醇合成的一线用药，但大剂量使用导致的肌溶解、肝功能损伤等风险限制了其临床应用。海博麦布是一种选择性胆固醇吸收抑制剂，可抑制外源性胆固醇的吸收，在高胆固醇血症中的疗效及安全性良好［5］。阿利西尤单抗是PCSK9 抑制剂，可抑制PCSK9 与LDL-C 受体结合，提升肝脏对LDL-C 的摄取能力，降低血液中LDLC 的表达［6］。目前，阿利西尤单抗联用海博麦布在STEMI 中的疗效尚未明确。基于此，本研究采用前瞻性研究的方法，尝试探究阿利西尤单抗联用海博麦布在STEMI 中的治疗效果，为STEMI 的治疗选择提供新的临床决策。

1 资料与方法

1.1 研究设计 本研究采用前瞻性、随机、对照、单中心临床研究方法设计。

1.2 病例选择 选择2021 年8 月至2023 年2 月长江大学附属荆州医院收治的STEMI 患者112 例。该研究由院内医学伦理委员会审批通过（编号：JZ-LL-202106-L004）。

诊断和纳入标准：（1）符合2020 ECS 急性冠状动脉综合征治疗指南中STEMI 的诊断标准；（2）首发STEMI；（3）符合PCI 指征，接受PCI 治疗；（4）年龄＞ 18 岁；（5）发病至入院时间＜ 12 h；（6）患者知情本研究内容及研究药物，签写知情同意书。

排除标准：（1）心绞痛、心肌梗死等冠状动脉综合征病史；（2）继发性心脏病或风湿性心脏病；（3）肝功能指标、肾功能指标异常；（4）PCI 术前凝血功能指标异常；（5）自身免疫病；（6）合并脓毒症等严重感染；（7）哺乳期或妊娠期女性；（8）恶性肿瘤；（9）对本研究药物过敏。

剔除和脱落标准：在他院治疗时间＞ 12 h 后转入或治疗期间死亡。

1.3 药品和仪器 阿利西尤单抗，规格：75 mg，批准文号：S20190042，法国赛诺菲WINTHROP INDUSTRIE。海博麦布，规格20 mg，批准文号国药准字：H20210031，浙江海正药业股份有限公司。

血管造影检查采用美国GE Healthcare 公司生产的Discovery CT750 HD 冠状动脉CT 血管成像设备；全自动生化分析仪采用美国贝克曼库尔特公司生产的AU680 型全自动生化分析仪。

1.4 分组和治疗方法 将112 例STEMI 患者随机分为对照组和研究组，各56 例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表1。所有患者入院后行PCI 治疗，术前予以负荷量氯吡格雷600 mg+阿司匹林300 mg，静脉推注肝素100 U/kg，经桡动脉穿刺行冠状动脉造影，实施PCI 及术后血栓抽吸。所有手术由同一手术团队操作。术后两组患者均予以阿司匹林肠溶片100 mg/d 和硫酸氯吡格雷片75 mg/d 维持治疗。并根据患者的实际情况予以降压、降糖治疗。对照组术后口服海博麦布20 mg/次，1 次/d；研究组联合阿利西尤单抗治疗，皮下注射给药75 mg/次，1 次/2 周。维持治疗6 个月后评价疗效。

表1 两组患者的一般资料比较Tab.1 Comparison of general data of two groups of patients例（%）

1.5 观察指标及疗效判定 血脂治疗6 个月后，从肘部采集患者空腹静脉血2 ～ 4 mL，采用全自动生化分析仪检测LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯、总胆固醇水平。

心功能血流指标治疗6 个月后，采用多普勒超声仪检测左心室射血分数（left ventricular ejection fraction， LVEF）、二尖瓣口舒张早期与晚期峰值血流速度比（early to late peak velocity ratio at the mitral valve， E/A）、左心室收缩末期内径（left ventricular end-systolic diameter， LVESD）。

心功能血清学指标治疗6 个月后，从肘部采集患者空腹静脉血2 ～ 4 mL，以R=13.5 cm，4 000 r/min 离心分离12 min 后，取上清，采用全自动生化分析仪检测脑利钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide， NT-proBNP）水平，ELISA 法检测心肌肌钙蛋白（cardiac troponin I， cTnI）、脂蛋白相关磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）水平。

炎症因子表达治疗6 个月后，以上述方法分离血清，采用ELISA 法检测基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9， MMP-9）及白细胞介素-6（interleukin-6， IL-6）水平。

疗效判定 PCI 术后即刻（阿利西尤单抗联用海博麦布给药前）及PCI 术后6 个月后，复查冠状动脉血流造影，依据血流分级（Thrombolysis In Myocardial Infarction， TIMI）分为0～Ⅲ级，0 级：前向无血流灌注；Ⅰ级：可见前向血流灌注，但原血管闭塞病灶远端血管未充盈；Ⅱ级：可见前向血流灌注，远端血管≥：个心跳周期后充盈；Ⅲ级：完全灌注，远端血管＜ 3 个心跳周期内充盈。

药物毒性评价记录治疗期间不良反应发生状况。预后随访心血管不良事件发生状况记录患者PCI 术后6 个月内心血管不良事件。

1.6 统计学方法 采用SPSS软件v.19进行统计学分析，计数资料以例（%）表示，采用χ2检验。计量资料以（±s）表示，采用t检验。Kaplan-Meier 分析与对数秩检验用于生存分析，行Log-rank χ2检验。以P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血脂水平比较 治疗后，两组LDL-C、甘油三酯、总胆固醇较治疗前均降低，研究组低于对照组（P＜ 0.05）。两组治疗前后HDL-C 比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表2。

表2 血脂水平比较Tab.2 Comparison of blood lipid levels ±s， mmol/L

表2 血脂水平比较Tab.2 Comparison of blood lipid levels ±s， mmol/L

注：与对照组比较，*P ＜ 0.05；与治疗前比较，#P ＜ 0.05

项目LDL-C治疗前治疗后HDL-C治疗前治疗后甘油三酯治疗前治疗后总胆固醇治疗前治疗后对照组（n = 56）2.86 ± 0.53 2.41 ± 0.49#1.13 ± 0.34 1.12 ± 0.32 3.16 ± 0.76 2.75 ± 0.64#5.31 ± 1.02 4.71 ± 0.83#研究组（n = 56）2.77 ± 0.59 2.19 ± 0.46*#1.12 ± 0.29 1.11 ± 0.25 3.27 ± 0.83 2.43 ± 0.71*#5.26 ± 1.13 4.24 ± 0.85*#t值0.849 2.450 0.167 0.184 0.731 2.505 0.246 2.961 P值0.398 0.016 0.867 0.854 0.466 0.014 0.806 0.004

2.2 心功能血流指标比较 治疗后，两组LVEF、E/A 较治疗前均升高，研究组高于对照组；两组LVESD 较治疗前均降低，研究组低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 心功能血流指标比较Tab.3 Comparison of cardiac function and blood flow indicators ±s

表3 心功能血流指标比较Tab.3 Comparison of cardiac function and blood flow indicators ±s

注：与对照组比较，*P ＜ 0.05；与治疗前比较，#P ＜ 0.05

项目LVEF（%）治疗前治疗后E/A治疗前治疗后LVESD（mm）治疗前治疗后对照组（n = 56）50.31 ± 4.51 57.19 ± 5.02#1.09 ± 0.31 1.28 ± 0.26#44.03 ± 4.51 37.89 ± 3.72#研究组（n = 56）51.16 ± 4.47 62.08 ± 5.31*#1.07 ± 0.32 1.43 ± 0.29*#45.12 ± 4.79 34.05 ± 3.16*#t值1.002 5.008 0.336 2.882 1.240 5.887 P值0.319 0.001 0.738 0.005 0.218 0.001

2.3 心功能血清学指标比较 治疗后，两组NTproBNP、cTnI、Lp-PLA2 较治疗前均降低，研究组低于对照组（P＜ 0.05）。见表4。

表4 心功能血清学指标比较Tab.4 Comparison of cardiac function serological indicators ±s

表4 心功能血清学指标比较Tab.4 Comparison of cardiac function serological indicators ±s

注：与对照组比较，*P ＜ 0.05；与治疗前比较，#P ＜ 0.05

项目NT-proBNP（pg/mL）治疗前治疗后cTnI（μg/L）治疗前治疗后Lp-PLA2（ng/mL）治疗前治疗后对照组（n = 56）365.02 ± 29.61 324.51 ± 21.29#1.29 ± 0.31 0.85 ± 0.26#253.56 ± 19.02 192.14 ± 11.67#研究组（n = 56）368.41 ± 30.07 312.67 ± 20.53*#1.27 ± 0.34 0.51 ± 0.17*#257.09 ± 16.83 185.23 ± 10.19*#t值0.601 2.998 0.325 8.190 1.040 3.338 P值0.549 0.003 0.746 0.001 0.301 0.001

表5 炎症因子指标比较Tab.5 Comparison of inflammatory factor indicators ±s

表5 炎症因子指标比较Tab.5 Comparison of inflammatory factor indicators ±s

注：与对照组比较，*P ＜ 0.05；与治疗前比较，#P ＜ 0.05

项目MMP-9（ng/ mL）治疗前治疗后IL-6（ng/L）治疗前治疗后对照组（n = 56）58.69 ± 14.03 38.16 ± 5.81#23.19 ± 5.61 16.59 ± 3.74#研究组（n = 56）60.51 ± 14.79 33.02 ± 4.68*#22.14 ± 4.30 13.25 ± 2.69*#t值0.668 5.156 1.112 5.425 P值0.505 0.001 0.269 0.001

2.4 炎症因子指标比较 治疗后，两组MMP-9、IL-6 较治疗前均降低，研究组低于对照组（P＜0.05）。见表4。

2.5 疗效评价 术后即刻，两组TIMI分级比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；术后6 个月，研究组和对照组的TIMI Ⅲ级占比分别为82.14%（46/56）和60.71%（34/56），研究组TIMIⅢ级占比高于对照组（P＜ 0.05）。见表6。

表6 两组临床疗效比较Tab.6 Comparison of clinical efficacy between two groups例（%）

2.6 安全性评价 对照组出现腹泻1例，乏力1例，血肌酸激酶升高2 例，高尿酸血症1 例，药物不良反应发生率为8.93%（5/56）；研究组出现腹泻1 例，血肌酸激酶升高1 例，咽痛1 例，喷嚏1 例，注射部位红肿1例，发痒2例，压痛1例，药物不良反应发生率为14.29%（8/56），差异无统计学意义（P＞ 0.05）。

2.7 预后随访结局评价 对照组出现非致死性心肌梗死1 例，心力衰竭3 例，心律失常3 例，心绞痛1例，支架内血栓1例，发生率为16.07%（9/56）；研究组出现非致死性心肌梗死1例，心力衰竭1例，心律失常3 例，心绞痛1 例，发生率为10.71%（6/56），差异无统计学意义（P＞ 0.05）。

3 讨论

STEMI 是临床中常见的心血管危急重症，心力衰竭、恶性心律失常、窦性停搏等心肌损伤相关不良预后的发病风险高，威胁患者的生命安全［7］。研究发现［8］，早期开放病变血管、促进心肌灌注恢复、减少心肌细胞损伤及死亡可很大程度上改善预后。目前，急诊PCI 是恢复STEMI 患者血运重建的最佳方法，但部分患者术后复流效果不甚理想［9-10］。研究表明与STEMI 患者基础血脂含量高有关。海博麦布是我国首个自主研发的选择性胆固醇吸收抑制剂，与依折麦布的作用靶点一致，具有调控小肠绒毛上的胆固醇转运蛋白NPC1L1 的作用，可抑制胆固醇从肠腔经过小肠绒毛上的吸收细胞进入细胞内部，从而使胆固醇能够进入循环系统并被运送至肝脏，发挥降低胆固醇的作用［11］。但降脂效果有限。

近几年，PCSK9 抑制剂作为一种新型的降脂药物，备受医学界关注。PCSK9 是一种由PCSK 基因编码，在肝脏及小肠中合成的天然酶类蛋白质，可直接与细胞表面的LDL-C 受体结合，并促使其被内部化和降解，减少肝细胞对血液中LDL-C 的摄取能力［12］。BARALE 等［13］研究发现，当PCSK9水平升高时，LDL-C 受体降解增加，导致肝细胞内LDL-C 受体的数量减少，进而使得血液中的LDL-C水平升高。而高水平的LDL-C 作为心血管疾病的风险因素之一。研究发现［14］，抑制PCSK9 表达有助于降低LDL-C 水平，间接调控心血管事件的发生。本研究尝试将阿利西尤单抗联用海博麦布应用于STEMI PCI 术后的治疗中，结果发现阿利西尤单抗联用海博麦布应用于STEMI PCI 术后的治疗中，更有助于降低患者的血脂水平。研究分析，海博麦布和阿利西尤单抗均具有降低胆固醇的药理作用，但作用机制不同，联合使用有助于发挥协同降脂作用，更有助于实现血脂达标。但两组治疗前后HDL-C 变化并不显著，可见联合阿利西尤单抗治疗STEMI，对患者的HDL-C 表达并无改善作用，与LIANG等［15］研究结果一致。本研究中表明阿利西尤单抗联用海博麦布治疗STEMI，可进一步改善患者的心肌功能，恢复血流灌注。STEMI 患者因心肌细胞急性缺血、缺氧，导致心肌损伤及坏死。阿利西尤单抗的使用有助于减少冠状动脉斑块中的胆固醇积聚，降低血栓形成的风险，改善心肌血流灌注，降低心肌细胞的损伤，促进心肌功能的恢复［16］。本研究发现阿利西尤单抗联用海博麦布应用于STEMI PCI 术后的治疗中，有助于抑制炎症反应。研究分析与阿利西尤单抗联合海博麦布促进心肌血流灌注有关，降低了血栓再次形成的风险，抑制了炎症因子的聚集及炎症反应的活跃度，从而减少了炎症因子的表达。本研究中两组患者随访期间再发心血管疾病的风险较低。研究认为［17］，阿利西尤单抗通过灭活肝脏中的PCSK9，导致循环中LDL 颗粒的大幅减少，将血液中LDL-C降低50% ～ 60%，有助于降低动脉粥样硬化性心血管疾病的风险。因此，在STEMI 患者PCI 术后的治疗中，可尝试阿利西尤单抗与海博麦布的治疗治疗方案，有助于降低血脂水平、恢复血流灌注。

本研究的不足之处，本研究选取样本量有限且PCI 术后随访时间较短，后续仍需开展多中心、大样本随机对照研究，并延长STEMI 患者PCI 术后的随访时间，评估术后长期疗效，完善治疗方法，改善患者预后。

综上所述，阿利西尤单抗联用海博麦布应用于STEMI PCI 术后的治疗中，更有助于促进改善心肌功能，促进血流灌注恢复，降低血脂水平，安全性良好。

【Author contributions】DONG Yaohui designed the study， performed the experiments， reviewed the article and wrote the article.WANG Xiaohui performed the experiments. HU Gang revised the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.