PAI-1基因杂合突变合并MTHFR基因纯合突变致遗传性易栓症1例分析

周凤高,苏 瑜,王雪娟,肖志原

(昆明理工大学附属医院/云南省第一人民医院MICU科,昆明 650021)

易栓症是指因各种遗传性或获得性因素,容易发生血栓形成和血栓栓塞的病理状态[1]。易栓症导致的血栓事件反复发生,会提高患者的致残率和致死率,严重危害身体健康。因为生理性抗凝蛋白基因突变导致蛋白抗凝血功能缺失,或促凝蛋白基因突变导致蛋白促凝功能增强,最终引起血栓性疾病[2]。而在遗传性血栓形成倾向患者中,可能存在另一种血栓形成缺陷,且与携带单一缺陷的亲属相比,携带两种(或多种)缺陷的患者可能存在更高的血栓形成风险[3]。目前关于合并两种(或多种)基因缺陷导致的易栓症报道较少,笔者发现1例同时合并PAI-1基因杂合突变和MTHFR基因纯合突变致遗传性易栓症的病例,其诊疗情况报道如下。

1 临床资料

患者,男,39岁,因“呼之不应2月余,气道出血2 d”于2023年4月4日于本院就诊。患者家属诉2023年1月10日下午16:55患者上厕所后,步行时突然出现呼之不应并跌倒在地,无口吐白沫,无牙关紧闭,无大小便失禁,期间可见四肢不自主活动;30 min后由120急救医生送至云南省红十字会医院,患者到达医院后随即出现呼吸、心搏骤停,积极心肺复苏及抢救约35 min后,抢救成功并收入住院治疗。住院期间因肺部感染、意识障碍,于20 d后行气管切开,2023年1月30日脱机转康复治疗;后辗转多家康复医院康复治疗。2023年4月2日患者出现气道出血,出血量约200 mL,鲜红色,无血凝块,考虑患者无气道保护,转入本科室。病程中患者昏迷状态,体重减轻具体不详,大小便正常。既往史:2021年5月突发晕厥到中国人民解放军联勤保障部队第九二〇医院就诊,考虑为脑梗死,经治疗后未遗留神经功能损伤体征,出院后予抗血小板稳定血脂(氯吡格雷、阿托伐他汀)治疗;2021年12月突发晕厥、呼吸困难,到中国人民解放军联勤保障部队第九二〇医院就诊,诊断为肺栓塞,先后使用华法林、利伐沙班片抗凝治疗1年余。2021-2023年入住多家康复医院期间行头颅MRI,提示“双侧额顶颞枕叶基底节小脑半球脑白质高信号,考虑缺血缺氧性脑病”;胸部增强CT提示“肺栓塞”;四肢B超提示“深静脉血栓形成”;基因检测提示“易栓症”;期间持续给予抗凝治疗。体温37.5 ℃,脉搏108次/min,呼吸频率26次/min,血压151/95 mmHg;一般情况差,醒状昏迷,双侧瞳孔等大等圆,直径4.0 mm,直接对光反射迟钝,间接对光反射迟钝;双侧额纹对称正常,口角无偏斜,鼻唇沟双侧对称,伸舌无法配合,气管切开处可见暗红色血凝块;心率:108次/min,律齐;双肺呼吸音粗,双下肢呼吸音低,中上肺可闻及湿性啰音及痰鸣音;腹平坦,腹部未触及包块,肠鸣音3～5次/min;四肢肌张力高,双上肢屈曲,左下肢伸直状态,右下肢疼痛刺激可见回缩,左足下垂,双下肢无水肿,腱反射。病理反射检查结果:Babinski征+,颈部无抵抗。WBC为14.78×109/L,中性粒细胞百分比82.30%,血红蛋白为119 g/L,PLT为580×109/L;弥散性血管内凝血筛选:活化部分凝血活酶时间35.9 s,凝血酶原时间13.0 s,国际标准化比值1.0 s,凝血酶时间18.1 s,纤维蛋白原4.45 g/L,D-二聚体0.61 μg/mL;降钙素原1.26 ng/mL,超敏C反应蛋白191.80 mg/L;肌红蛋白135.42 μg/L,肌钙蛋白I 0.775 ng/L,B型钠尿钛 104.53 pg/mL;钠136 mmol/L,白蛋白32.6 g/L,尿素11.07 mmol/L,肌酐59.80 μmo1/L,葡萄糖6.80 mmol/L。

头胸部CT结果提示:(1)双侧脑沟增宽,侧脑室扩张;双侧大脑半球及小脑半球多发斑片状低密度影;(2)右肺上叶、双肺下叶多发结节状、斑片状、条片状影,多考虑炎性病变;(3)左肺上叶见实性结节,位于左肺上叶尖后段(SE9,IM78-80),大小为3 mm×2 mm,多考虑炎性结节。

易栓症基因检测结果解读。(1)PAI-1(NM-000602.5):c.-820G[(4-5)](-675 4G/5G)。PAI-1基因上游820位置的基因多态性,G碱基的杂合缺失。该基因多态性与纤溶系统功能抑制和静脉血栓栓塞风险有关,OR值大于2。(2)MTHFR(NM-005957.5):c.665C>T,p.Ala222Val基因纯合突变,MTHFR基因665位置的碱基由C替换为T,导致222位置的氨基酸由丙氨酸替换为缬氨酸,为纯合错义突变,突变导致叶酸生成不足,同型半胱氨酸水平相应提高,静脉血栓形成的风险增加。

此次因康复治疗期间出现气道出血、呼吸困难转入本科室,医生积极予以保护通气、止血、抗感染、控制血压、补液、维持电解质平衡等对症治疗;治疗过程中仍反复出现气道出血,积极完善凝血功能,未发现凝血功能延长;床旁行纤维支气管镜检查,双肺未发现病灶血管;头颈CT血管造影检查未发现颈部大血管出血异常;血栓弹力图发现患者纤溶亢进、血小板聚集功能增强,积极抗纤溶(氨甲环酸)治疗,治疗2 d后,患者未再出血,再次复查血栓弹力图,患者纤溶正常;继续预防性抗凝治疗(口服利伐沙班片),共治疗7 d,患者一般情况好转,感染指标下降,肝、肾功能正常,予以出院转康复科继续康复、抗凝预防血栓治疗。

2 讨 论

易栓症是一种多因素疾病,血管壁因素、血流淤滞、血液成分异常都可导致血栓事件的发生,而遗传性因素通常主要因凝血-抗凝血、纤溶-抗纤溶失衡引起的血液高凝状态所致[4]。

遗传性易栓症约占易栓症的60%,最常见原因为凝血因子Ⅴ Leiden突变和凝血酶原基因突变,其余大部分病例为蛋白S、蛋白C和抗凝血酶缺陷;基因突变导致抗凝血功能减弱或促凝功能增强,最终引起血栓栓塞[5]。ZHANG等[6]总结了家族易栓症相关遗传因素,共报道了21个相关突变基因,其中凝血因子Ⅴ和Serpinc1为报道最多的两个基因。欧美人群主要为凝血因子Ⅴ Leiden突变和凝血酶原G20210A突变,会导致凝血因子功能增强并形成血栓,而我国和亚洲其他地区主要为抗凝血酶缺陷症、蛋白C缺陷症、蛋白S缺陷症,会导致抗凝蛋白缺陷并形成血栓[7-8]。纤溶系统异常导致的遗传性易栓症较为罕见,且同时合并两种基因突变比仅一种基因突变的亲属发生血栓形成的风险更高。有学者纳入4项研究进行系统评价,发现同时合并两种基因突变的家族成员约75%发生血栓形成,而仅一种基因突变者发生血栓形成的比例仅为10%～30%[3]。目前已知的变异型很多,但同时合并两种基因突变报道较罕见。

本病例中,该年轻患者短时间内多次发生脑梗死、肺栓塞、下肢深静脉血栓事件,且发病相互无明显关联,住院期间完善各种检查,排除了获得性相关因素:近期大手术史、恶性肿瘤、使用口服避孕药、骨髓增生性疾病、抗磷脂综合征、系统性红斑狼疮、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏及其他某些重大病况[9]。结合患者病史、实验室检查及基因检测结果,遗传性易栓症诊断明确,考虑为PAI-1基因杂合突变合并MTHFR基因纯合突变型遗传性易栓症。

该患者检测出2个基因突变与易栓症相关,分别是PAI-1(NM-000602.5):c.-820G[(4-5)](-675 4G/5G)基因杂合突变和MTHFR(NM-005957.5):c.665C>T,p.Ala222Val基因纯合突变。PAI-1是纤溶系统中的主要成分,对调节纤溶系统的平衡发挥重要作用。PAI-1基因启动子序列中存在多个基因多态性,其中有一个4G/5G多态性,即鸟苷酸插入或缺失的基因多态性,调控PAI-1的表达水平[10]。研究显示,PAI-1基因启动子区675位的4G/5G基因多态性与PAI-1表达水平密切相关,4G等位基因比5G等位基因存在更高的表达活性,即4G4G纯合子血浆PAI-1水平明显高于杂合子4G 5G和5G5G纯合子,且杂合子4G5G血浆PAI-1水平明显高于5G5G纯合子;4G等位基因携带者血浆PAI-1水平高于5G5G型者,故其纤溶能力明显更低[11-12]。也有专家研究年轻缺血性卒中患者并得出同样的结论:缺血性卒中患者血浆PAI-1水平高于健康组,且4G4G患者血浆PAI-1水平明显高于4G5G、5G5G基因型者[13]。该患者基因检测结果显示:患者PAI-1基因c.-820G[(4-5)](-675 4G/5G)基因杂合突变会明显增加患者血栓风险。MTHFR基因多态性存在种族和地域的差异,我国人群TT基因型的携带率远高于西方国家。在对中国人群进行的研究中发现,MTHFR基因C677T位点的T等位基因是卒中发生的危险因素[14]。中国人群MTHFR C677T的高遗传突变发生率是导致血浆同型半胱氨酸水平和卒中发生率明显高于欧洲人群的主要危险因素。该患者基因检测结果显示:患者MTHFR(NM-005957.5):c.665C>T,p.Ala222Val基因纯合突变,MTHFR基因665位置的碱基由C替换为T,导致222位置的氨基酸由丙氨酸替换为缬氨酸,为纯合错义突变,导致叶酸生成不足,同型半胱氨酸水平相应提高,静脉血栓形成的风险增加。该患者同时合并两种基因突变,短时间内发生多次血栓事件,已经导致严重的后果,所以遗传性易栓症应该引起足够关注。

遗传性易栓症的诊断和治疗仍为一个难题,由于临床医生无法早期诊断易栓症相关基因缺陷,这会使得血栓事件的多次发生,导致严重后果甚至危及患者生命。遗传性易栓症目前尚无完全治愈的方法,高危人群早期筛查、识别是预防遗传性易栓症的主要措施之一,对于存在遗传性基因缺陷患者,其干预主要是预防血栓的形成和栓塞症形成后抗栓治疗,如加强物理预防、药物抗凝预防,消除和纠正易栓症诱发因素[15-16]。易栓症长期管理的主要目标为预防血栓事件复发,应结合患者的易栓症病因、年龄、既往病史、获得性危险因素,确定抗凝药物种类、剂量、用药途径、抗凝时程,探索个体化防治方案[1]。随着基因检测技术的发展,越来越多遗传性易栓症可以获得早期诊断,从而预防、减少血栓事件的发生。