中医药治疗肾性贫血的理论与实践

窦方旭

（上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院肾病内科，上海 200473）

慢性肾衰竭（Chronic renal failure，CRF）是各种慢性肾脏病（Chronic kidney diseases，CKD）发展到后期引起的肾部分功能或全部功能丧失的一种病理状态。其中，贫血是肾脏疾病患者常见的临床表现，既是肾脏疾病重要的并发症，也是常见的合并疾病。贫血能加快CKD 肾功能的进展，影响肾脏疾病患者的生活质量，增加肾脏疾病进展、终末期肾脏病、心血管事件及死亡的风险［1］。调查［2］显示，肾性贫血（Renal anemia，RA）的发病率随着肾功能的逐渐减退而明显升高，1～3 期的CKD 患者RA 患病率分别为22.1%、30.7%、49.5%，4 期为79.5%，5 期非透析患者则高达95.5%。促红细胞生成素（EPO）是目前临床上治疗RA 的一线用药，但长期使用可能会导致纯红细胞再生障碍性贫血、高血压病、神经系统不良反应等［3］。中医及中西医结合在治疗RA，改善患者临床症状、减轻不良反应方面有显著效果。文章综述近年中医药治疗RA 的进展，以期为临床治疗提供参考。

1 中医药治疗RA的理论

1.1 肾主藏精生髓化血肾为先天之本，藏先天禀受于父母的生殖之精和后天水谷精微化生的脏腑之精。《侣山堂类辩》曰：“肾为水脏，主藏精而化血”。《张氏医通》更明确指出：“血之源头在乎肾”。卢祖礼等［4］认为，肾藏精，精血同源；肾病日久，迁延不愈，肾中之精亏耗，使精不能生髓，髓不能生血，则精、血、髓俱虚；血源不足，则致血虚。尹玥等［5］认为，肾病日久，肾中元阴元阳受损，累及人体各脏腑阴阳，最终五脏阴阳气血虚损，不能鼓舞气血生长。在RA 中起关键作用的EPO 由肾脏产生，为肾精的物质基础之一［6］，益肾填精类中药可能通过活化EPO信号通路发挥作用［7］。

1.2 脾主运化 为气血生化之源脾主统血。“五脏六腑之血，全赖脾气统摄”。脾强胃健，水谷充盈，则气血充盛，血液化生有源［8］；若脾气虚弱，则营气化生不足，影响统摄血液的功能，易引起各种出血性疾病，加重贫血。生成气血的主要物质基础是水谷精微。一方面，通过脾的化生功能，完成食物的受纳、腐熟，将水谷之气转化为精微物质，为造血提供原料；另一方面，通过脾的转运功能，完成水谷精微的升清、转输、布散，将造血原料散布于造血器官，完成造血［9］。铁的吸收、分布、利用就是在此过程中完成。

1.3 肝藏血 主疏泄 调畅全身气机叶天士《本草经解》言：“肝者敢也，生气生血之脏也”。肝藏血指肝脏具有贮藏血液、调节血量和防止出血的功能。《黄帝内经》提出“肝生血”，指肝可以通过应生发之机，调节各脏腑，从而协助完成血的生成［10］。另外，“肝肾同源”为临床从肝治肾提供了重要的理论依据。肾精化生肝血，肝血充足又可滋养肾精；肾精藏泄有度，则肝血化生有源，二者相互为用、相互培补［11］。在现代医学的认识中，铁调素也在肝脏中合成，在机体内铁的平衡调节中发挥负向调节作用［12］。

2 中医药治疗RA的实践

2.1 促进内源性EPO产生EPO主要在肾脏中合成，其促进红细胞生成的原理为：阻止红细胞集落形成单位凋亡，促进其增殖分化为原始红细胞，并缩短原始红细胞和幼细胞分化期，加速网织红细胞发育［13］。许多方剂和中药可促进内源EPO 产生，改善患者症状。当归是一味补血要药，适用于血虚诸证；当归多糖是从当归饮片中提取得到的大分子多糖，可通过抑制缺氧诱导因子（HIF）-2 蛋白降解，抑制NF-κB 和GATA2 的激活，激活HIF 信号通路，促进EPO 基因转录，增加EPO 表达［14］。范军等［15］研究补肾生血方对RA 大鼠EPO 及EPOR mRNA 水平的影响发现，该方可提高骨髓有核细胞EPOR mRNA 表达量，减轻毒素对EPOR 的抑制，加强内源性EPO 反应性。Chen 等［16］探究健脾益肾（JPYS）汤对5∕6 肾切除大鼠EPO 的影响机制，选取大鼠12 只，手术破坏5∕6 肾组织，并分为未用药组和JPYS组，各6 只；JPYS 组给予健脾益肾汤提取物灌胃，未用药组给予等量蒸馏水，治疗6周后，取所有大鼠肾组织，行组织学分析和Western 印迹分析；结果表明，健脾益肾汤能明显改善CKD 大鼠的肾功能和病理损伤，恢复血液学参数，逆转EPO 的降低。此外，健脾益肾汤还能诱导HIF-α 蛋白表达的积累，其机制可能与通过HIF 信号通路调节EPO的产生有关。

2.2 改善铁代谢铁缺乏及代谢障碍是CKD患者缺血的重要因素。姜一陵等［17］认为，“受气取汁，变化而赤”是脾脏调节铁代谢的过程，而脾胃虚弱导致的血虚恰是“中焦受气取汁”这一过程的受损，临床应给予运脾法以恢复铁的正常分布。在选用小鼠巨噬细胞系RAW264.7 细胞进行体外实验验证后发现，一定浓度的异功散可通过降低抗炎症蛋白STAT3 磷酸化水平，抑制HAMP mRNA 过表达，上调FPN mRNA 表达水平，从而促进细胞内铁的外流，改善铁缺乏状态。Zhang等［18］探究清肾颗粒对RA 患者炎症∕铁调素轴及铁代谢的干预机制发现，清肾颗粒口服可抑制白细胞介素-6（IL-6），超敏C 反应蛋白（hs-CRP）等炎症因子，下调铁调素浓度，改善铁代谢。张紫嫣［19］观察温肾益髓生血方对RA大鼠的药效学及应激水平的影响发现，温肾益髓生血方可改善RA 大鼠的一般状态，提高其红细胞（RBC）、血红蛋白（Hb）及血清Fe3+水平，有效改善贫血；同时可下调肝组织BMP∕Smad 信号通路相关基因和蛋白的表达，发挥对铁调素的抑制作用，促使血清铁升高，改善贫血。

2.3 抑制炎症反应及氧化应激感染、氧化应激、尿毒症毒素等因素，使CKD 患者长期处于炎症状态，炎症因子通过抑制骨髓红系增殖、减少EPO 生成及活性、升高铁调素等，抑制红细胞生成［20］。氧化应激是机体内氧化和抗氧化紊乱的一种状态，通过抑制EPO 基因的表达，减轻EPOR 酪氨酸激酶磷酸化，导致EPO 抵抗；通过NF-κB 通路上调铁调素水平，导致铁的吸收和利用障碍，从而导致RA［21-23］。中药和方剂可通过抑制炎症反应和氧化应激治疗RA。研究［24-26］表明，中药川芎的提取物川芎嗪，能够通过抑制JAK∕STAT 磷酸化，减少铁调素在小鼠肝组织中的表达，从而减轻肝脏损伤及全身炎性损伤；中药何首乌提取物可通过阻断NF-κB 信号活化来抑制炎症因子，亦可通过抑制IκBα 磷酸化下调TLR4∕NF-κB 信号通路，从而抑制炎性因子IL-1β、IL-6及单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的生成。郭亚平等［27］研究发现，自拟中药联合百令胶囊可抑制促炎因子分泌，恢复CKD 大鼠超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性的下降和丙二醛（MDA）水平的增加，抑制CKD 大鼠的炎症反应和氧化应激。

2.4 改善营养状态CKD 患者由于饮食受限、胃肠黏膜水肿和胃肠蠕动减慢等，导致营养吸收障碍，引起贫血。中药可改善RA 患者的营养状态，纠正贫血。补血要方归脾汤在调节贫血患者血红蛋白、红细胞比容、血清铁、铁蛋白等方面效果显著［28］。百令胶囊是一种中成药，主要成分为发酵冬虫夏草菌粉，具有补肺益肾、益精填髓的功效。研究［29］表明，百令胶囊可提高血透患者总蛋白（TP）、Hb、白蛋白（Alb）水平，降低血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、β2-微球蛋白（β2-MG）水平，改善患者营养状况和肾功能。生血宝合剂为中成药制剂，具有益气生血、补益肝肾的功效，联合蔗糖铁治疗RA，可提高患者转铁蛋白饱和度（TSAT）、血清铁蛋白（SF）、RBC 和Hb 水平，有效改善铁代谢和营养状态［30］。

3 小结

RA 是CKD 患者最常见的并发症，能加重CKD 的进展，增加患者病死率，传统EPO 治疗效果并不乐观。中医药治疗RA 主要从促进内源性EPO 产生、改善铁代谢、抑制炎症反应及氧化应激以及改善营养状态等方面入手，具有较好的效果，同时也能减少并发症和不良作用的发生，值得深入探讨，为临床治疗RA 提供更多的用药依据。