儿童HBV感染：ALT水平正常患儿的抗病毒治疗

傅蕾

摘要： 慢性乙型肝炎 （CHB） 是全球范围内的重大公共卫生问题， 目前我国约有200万儿童HBV感染者。儿童感染HBV后更容易慢性化， 成年后发生肝硬化以及肝癌的风险高。传统观点认为儿童HBV感染多数处于免疫耐受期， 无需考虑抗病毒治疗， 仅对免疫活动期和代偿期或失代偿期肝硬化的儿童CHB启动抗病毒治疗。越来越多的儿童CHB临床研究结果显示， 儿童CHB抗病毒治疗 （特别是以干扰素为基础的方案） 应答率高， 低龄儿童是临床治愈的优势人群， 但对于ALT水平正常， 特别是处于免疫耐受期的HBV感染的患儿是否接受抗病毒治疗仍然存在争议。本文针对儿童HBV感染的特点及ALT水平正常患儿抗病毒治疗必要性， 特别是关于治疗时机等方面进行综述。

关键词：  乙型肝炎病毒；  丙氨酸转氨酶；  治疗学；  儿童

Hepatitis B virus infection in children： Antiviral therapy for children with a normal alanine aminotransferase level

FU Lei.   （Department of Infectious Diseases，  Xiangya Hospital of Central South University，  Changsha 410008，  China）

Corresponding author：  FU Lei，  fulei92@126.com  （ORCID：  0000-0001-7550-1254）

Abstract： Chronic hepatitis B （CHB） is a major public health issue around the world， and there are currently about 2 million children with hepatitis B virus （HBV） infection in China. HBV infection in children tends to become chronic， leading to high risks of liver cirrhosis and liver cancer in adulthood. Traditionally， it is believed that children with HBV infection are mainly in the immune-tolerant phase and do not require antiviral therapy， and antiviral therapy is only initiated for CHB children who are in the immune-active phase or suffer from compensated or decompensated liver cirrhosis. More and more clinical studies on CHB in children have shown that CHB children tend to have a high response rate to antiviral therapy， especially interferon-based regimens， and young children are at the advantage of clinical cure； however， there are still controversies over whether antiviral therapy should be initiated for children with HBV infection who have a normal alanine aminotransferase （ALT） level and are in the immune-tolerant phase. This article reviews the features of children with HBV infection and the necessity of antiviral therapy for children with a normal ALT level with a special focus on treatment timing.

Key words：  Hepatitis B virus；  Alanine Transaminase；  Therapeutics；  Child

慢性乙型肝炎 （CHB） 是全球范圍内的重大公共卫生问题。在我国， 绝大多数的慢性HBV感染为母婴传播或幼年期感染， 由于儿童以及青少年期机体免疫系统不能及时有效地清除病毒而出现对HBV的免疫耐受状态。如果没有及时得到有效的抗病毒治疗， 将逐渐进展为肝硬化、 肝衰竭或者肝细胞癌。此外， HBV感染也是导致我国儿童期肝病的首位病因［1］ 。针对成人CHB， 历年来国内外已经发布了多个版本的诊疗指南， 但缺少专门针对儿童CHB的临床实践指南［2］ ， 仅在特殊人群的抗病毒治疗意见中进行简要描述。由于儿童CHB的临床研究的不断深入， 其治疗时机的选择在近年来也发生了巨大变化， 对于ALT水平正常， 特别是处于免疫耐受期的HBV感染患儿是否接受抗病毒治疗仍然存在争议。我国2019年和2022年慢性乙型肝炎防治指南［3-4］ 中提出： 对于HBV DNA阳性， ALT

1 儿童HBV感染的特点

1. 1 疾病负担与流行病学特点 据世界卫生组织统计，2019年全球约有150万例新发HBV感染者， 2. 96亿慢性感染者， 82万患者死于HBV感染所致的肝衰竭、 肝硬化或者肝癌。与成年人相比， 儿童是HBV感染的高危人群， 新生儿及婴幼儿HBV感染后慢性化风险高达90%［5］ 。Wang等［6］ 估计， 2019年全球有超过630万5岁以下的儿童感染HBV， 其中我国约有200万［7］ 。因此， HBV感染儿童是未来成人CHB的主要后继人群， 重视HBV感染患儿的防治工作对于减轻未来CHB以及相关不良结局导致的疾病负担有着重要意义。

传统理论将慢性HBV感染划分为4个期： HBeAg阳性慢性HBV感染 （也称免疫耐受期）、 HBeAg阳性CHB（也称免疫清除期或免疫活动期）、 HBeAg阴性慢性HBV感染 （也称非活动期、 免疫控制期、 非活动性HBsAg携带状态） 和HBeAg阴性CHB （也称再活动期）。儿童HBV感染的最大特点是免疫耐受性强， 且感染年龄越早越容易形成免疫耐受， 表现为慢性HBV携带状态， 病毒复制活跃。如果不接受抗病毒治疗， 3岁以下儿童自发性HBeAg血清转换率每年不足2%， 3岁以上儿童为4%～5%， 而自发性HBsAg清除则更低， 估计为每年0. 6%［8］ 。

1. 2 并发症风险及预后 一般认为， 儿童免疫耐受期的病情进展缓慢， 并发症发生率低。但随着近年来相关研究的深入， 该观念受到了挑战。Mason等［9］ 发现在免疫耐受期患儿中， 存在着高水平的HBV DNA整合和克隆性肝细胞扩增， 提示在HBV感染早期即可能发生肝硬化、 肝癌。国内外多个临床研究［10-12］ 也报道了部分HBV感染患儿出现病情进展发生肝硬化、 肝癌， 甚至有宫内感染HBV的胎儿发生肝硬化的病例报告［13］ 。据估计［10］ ， 3%～5%的CHB患儿可能在成年之前发生肝硬化， 0. 01%～0. 03%进展为肝细胞癌［14］ 。儿童CHB患者每年肝硬化的发病率上升2%～3%， 肝细胞癌的终身患病风险可上升至9%～24%［15-16］ 。因此， 儿童CHB有必要及早干预， 避免不良结局的发生。

1. 3 ALT水平难以判断免疫耐受状态 判断患儿是否打破免疫耐受的金标准是肝脏病理学检查， 但在临床实际工作中较难开展， 临床上多以ALT水平进行判断。张鸿飞等［17］对小儿肝病的临床与病理对比研究表明，1 230例HBV感染患儿中存在261例ALT水平正常的CHB患儿 （经肝活检证实） 被临床误判为HBsAg携带者，误差可达21. 3%。另一项2 111例HBV感染患儿的肝脏病理分析研究［18］显示， 肝内炎症G>2级的患儿比例占9. 57%， 晚期肝纤维化S≥3期的患儿比例达14. 59%。因此， 仅凭ALT水平进行评判， 可能导致很多CHB患儿延误治疗， 造成病情进展。

此外需要注意， 尽管对于HBV自然史的分期采用免疫学概念划分描述为4期， 但临床上主要采用的是病毒学、 生物化学、 组织学指标进行划分， 而非直接的免疫学指标。因此， 近年来发现仍有相当一部分HBV感染者不能根据自然史进行明确分期， 被认为处于 “灰区”， 或称为 “不确定期” 慢性HBV感染者［4］ 。而这类 “灰区” 患者相比于免疫耐受期或非活动期患者的疾病进展风险更高［19-21］ ， 儿童HBV感染也需要临床医师谨慎地鉴别 “灰区” 患儿， 及时启动抗病毒治疗。

相比于成年人， 儿童感染HBV后更容易慢性化， 常常表现为免疫耐受状态， 体内病毒复制活跃， 成年后发生肝硬化以及肝癌的风险更高。因此， 应当更加早期、 积极地识别儿童CHB并进行必要的抗病毒治疗， 阻止HBV感染相关并发症进展， 对于患儿的远期预后至关重要。

2 ALT正常患儿抗病毒治疗的利弊

目前公认的治疗观点是免疫活动期和代偿期或失代偿期肝硬化的CHB儿童启动抗病毒治疗。ALT水平正常， 特别是处于免疫耐受期的HBV感染的患儿是否启动抗病毒治疗， 仍然有争议。

2. 1 明确儿童HBV感染的治疗目标， 及时启动治疗 要准确把握儿童HBV感染的治疗时机， 首先应明确其治疗目标。2013年版欧洲肝病学会 （EASL） 关于儿童CHB的诊疗指南［2］ 中明确指出： 治疗目标分为3级——理想目标： 停药后获得持续的HBsAg清除， 可伴或不伴HBsAg血清学转换； 良好目标： 停药后获得持续的病毒学应答，ALT水平复常， 并伴有HBeAg血清学转换； 基本目标： 长期抗病毒治疗， 维持病毒学应答 （即HBV DNA检测不到）。因此， 儿童HBV感染治疗的目标是通过长期抗病毒， 降低肝硬化和肝癌的风险， 改善远期生存率、 提高生活质量。

2. 2 年龄是HBV感染患儿抗病毒疗效的优势因素， 尽早治疗有望治愈 与成人不同， HBV感染患儿抗病毒治疗的启动年龄与疗效存在显著相关性。Wirth等［22］ 开展的针对3～8岁CHB儿童的Ⅲ期研究结果显示， 聚乙二醇干扰素-α-2a （PEG-IFN-α-2a） 治疗24周的HBeAg血清转换率和 HBsAg 清除率分别为 25. 7% 和 8. 9%， 儿童HBsAg清除率显著高于成人 （8. 9% vs 2. 3%～3. 3%）， 这是儿童CHB抗病毒治疗策略的重要进展。一项回顾性研究［23］ 显示， IFN治疗<5岁HBV感染患儿的HBsAg清除率显著高于>5岁HBV感染患儿 （78% vs 23%）。朱世殊等［24］ 评估了1～7岁的HBeAg阴性患儿的抗病毒治疗效果， 结果显示， 1～3岁组与3～7岁组HBsAg清除率分别为73％与9％， 且HBsAg清除率仅与年龄相关， 与基线ALT、 HBV DNA、 肝纤维化程度均无显著相关性。Pan等［25］ 研究纳入236例接受IFN-α治疗的CHB （肝活檢证实） 患儿， 并随访144周， 结果显示， 1～3岁、 3～5岁和5～7岁的HBsAg阴转率分别为79. 5%、 62. 1%和42. 1%， 其中年龄<3岁是CHB患儿获得临床治愈的独立预测因素。一项回顾性研究［26］ 中， 372例HBeAg阳性1～16岁的CHB患儿接受 ［核苷 （酸） 类似物 （NAs） 单药、 IFN-α单药或者联合NAs］ 抗病毒治疗24～36个月， 根据年龄分层， 1～3岁、3～7岁、 7～12岁和12～16岁在36个月的HBsAg清除率分别为62. 61%、 41. 13%、 25. 45%和1. 64%， 研究结果表明与年龄>7岁的CHB患儿相比， 1～7岁接受抗病毒治疗可以获得更高的临床治愈率。上述研究提示， 年龄越小， HBsAg清除率越高， 越有可能获得临床治愈， HBV感染患儿应尽早启动抗病毒治疗。因此， 国内外对儿童HBV感染的治疗基本上达成了共识， 即在1岁以上可采取IFN为主的抗病毒治疗， 且7岁以前治疗能显著提高抗病毒治疗的应答率。

2. 3 “免疫耐受期” 患儿抗病毒治疗需做好全面评估、 充分沟通及知情同意 传统观念认为免疫耐受疾病进展轻微， 抗病毒治疗应答率低， 疗程长以及存在耐药性等问题，一般不主张启动抗病毒治疗。随着近年来研究的深入， 发现 “免疫耐受期” 也并非传统观念上的 “治疗禁区”。早期D antiga等［27］ 一项研究纳入23例免疫耐受期 （肝活检证实） HBV感染患儿， 经拉米夫定治疗8周后序贯IFN-α治疗40周， HBV DNA清除率、 HBeAg血清学转换率和HBsAg阴转率比例分别为77%、 22%和17%。Poddar等［28］ 研究纳入28例免疫耐受期 （肝活检证实） HBV感染患儿接受了相同的治疗方案， HBV DNA清除率、 HBeAg血清学转换率和HBsAg阴转率的比例分别为61%、 39%和21%。我国学者［29］ 开展一项随机对照研究纳入69例1～16岁免疫耐受期 （肝活检证实） 初治HBV感染患儿， 治疗组接受IFN-α单药或联合拉米夫定治疗96周， 相较于未治疗组， 患儿血清HBV DNA转阴率 （73. 9%）、 HBeAg血清转换率 （32. 6%） 和 HBsAg清除率 （21. 7%） 显著提高。以上研究表明， 免疫耐受的患兒接受IFN为基础的抗病毒治疗可以获得比较好的治疗效果。此外， Carey等［30］ 研究发现在接受IFN治疗的免疫耐受期患儿中， 应答者的HBV核心特异性T淋巴细胞增殖及CD8反应比无应答者更强烈， 而HBV核心基因免疫显性表位内的突变频率则更低， 为免疫耐受期患儿抗病毒治疗应答的早期识别提供了思路。然而， 在Rosenthal等［31］ 的研究中， 经恩替卡韦 （ETV） 单药治疗8周后联合PEG-IFN-α-2a治疗40周，免疫耐受期患儿的治疗应答不理想， 仅有3% （2/60） 的患儿达到HBsAg清除， 值得注意的是这2例应答患儿均为亚裔。不同研究的HBsAg清除率差异较大， 可能与入组患儿的年龄、 族裔、 免疫耐受标准的设定等因素有关。因此， 关于免疫耐受期患儿是否有必要接受抗病毒治疗， 仍需更多的循证医学证据。在临床工作中， 应综合患儿年龄， 是否存在肝硬化/肝细胞癌家族史等因素， 定期随访， 必要时做肝穿刺活检明确是否打破免疫耐受，做好医患沟通， 采取基于IFN的治疗方案， 尽可能使患儿获得最大的治疗受益。

2. 4 适当扩大儿童HBV感染的抗病毒指征， 避免漏诊“免疫活动期” 患儿 当儿童乙型肝炎打破免疫耐受进入免疫活跃期、 再活跃期和 “灰区”， 应启动抗病毒治疗。判断是否打破免疫耐受， 目前国内外较为常用的参考指标为患儿血清ALT水平。张鸿飞等［17］ 研究显示， 在0～16岁、ALT正常的HBV感染患儿人群中有超过90%的肝脏病理炎症分级G≥1。单纯将ALT水平用以评估肝损伤或肝纤维化的进展与患儿肝脏实际病理情况存在一定偏差， 容易造成一些病情隐匿的儿童CHB漏诊。因此， 我国2022年版慢性乙型肝炎防治指南［4］明确指出， 对于HBV DNA阳性、 ALT

值得注意的是， 即使HBV感染患儿出现ALT水平升高时， 也不能仓促启动抗HBV治疗， 应当谨慎鉴别是否存在或合并其他肝脏疾病， 如非酒精性脂肪肝、 药物性肝损伤、 自身免疫性肝病、 代谢性肝病等。此外， 还需兼顾HBV感染患儿在长期抗病毒治疗下的安全性及耐药性问题［2， 32］ 。

2. 5 儿童HBV抗病毒治疗药物选择， 慎重评估治疗风险 我国2022年版慢性乙型肝炎防治指南［4］ 建议儿童患者可选择使用普通IFN/PEG-IFN、 ETV、 富马酸替诺福韦酯、 富马酸丙酚替诺福韦行抗病毒治疗。Jonas等［33］ 以ETV单药治疗2～18岁HBeAg阳性CHB患儿， 结果显示，在48周和96周时发生HBeAg血清学转换且HBV DNA<50 IU/mL的患儿比例为24. 2%和35. 8%， 96周时HBsAg清除率仅有5. 8%。虽然目前推荐的NAs耐药屏障高， 耐受性良好， 但HBsAg清除率低， 疗程偏长， 长期用药需考虑耐药性和安全性的问题。近年来多项临床研究提示对于儿童乙型肝炎的治疗， IFN为基础较NAs单药有更大的获益。研究［34］ 证实， 儿童CHB患者接受PEG-IFN-α-2a治疗后可触发HBV特异性T淋巴细胞扩增， 活化T淋巴细胞、 自然杀伤细胞功能， 有助于控制病毒并诱导HBsAg发生血清学转换。采用48周PEG-IFNα-2a单药治疗儿童CHB的研究结果［35］ 显示， HBV DNA转阴率为61. 9%，HBsAg清除率达52. 4%， 其中3～6岁组高达72. 7%。一项研究［36］ 比较了接受52周PEG-IFN-α-2a单药或ETV单药治疗的HBeAg阳性CHB儿童的疗效和安全性， 结果显示，5岁及以下HBeAg阳性CHB儿童采用PEG-IFN-α-2a进行抗病毒治疗比ETV达到更高的HBsAg清除率 （46. 2% vs 10. 5%）。另一项接受48周PEG-IFN-α- 2a单药或ETV单药治疗的研究［37］ 结果显示了相似的结果， PEG-IFN-α-2a组HBsAg清除率和血清学转换率分别为35. 5%、 25. 8%，而ETV组则分别为13. 0%、 4. 3%。以上研究显示， 以IFN为基础的治疗方案， HBsAg清除率高， 而且疗程有限。因此， EASL指南［2］ 针对儿童乙型肝炎抗病毒治疗推荐首选IFN， 应答不佳再换用富马酸替诺福韦酯。

由于CHB患儿的治疗反应存在个体差异， 部分患儿可能需要长期治疗， 需关注对儿童的生长发育、 心理以及生活质量的不良影响。其次， 儿童HBV感染抗病毒治疗主要以IFN为主， 其不良反应发生率相对NAs明显更高， 患儿依从性较成人差， 部分患儿需要减量或对症处理。同时， 对于部分经济条件有限的家庭来说， IFN为基础的抗病毒治疗也存在限制。对于IFN应答不佳者， 需及时调整方案， 换用NAs治疗。因此， 在临床上， 需综合考虑患儿的年龄、 免疫状态、 治疗的禁忌证和依从性等以制订个体化方案。

3 小结

综上所述， 有关于ALT水平正常儿童HBV感染的抗病毒治疗， 原则上应该明确治疗目标， 适当放宽治疗指征。7岁以下的儿童尽早启动以IFN为基础的抗病毒治疗； 针对7岁以上的HBV感染患兒不仅要评估病毒学、生化学和组织学， 还要综合考虑患儿的年龄、 体质量、 生长发育、 心理状态、 生活质量、 肝细胞癌家族史等因素，来制订个体化抗病毒治疗的策略， 以期达到最佳的治疗效果和最小的治疗风险， 最终达到降低肝硬化、 肝癌等并发症风险， 改善远期预后的目标。利益冲突声明： 本文不存在任何利益冲突。

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收稿日期：2024-03-02； 录用日期：2024-03-24

本文编辑：王莹