边缘结构模型在医学研究中的应用现状及对护理研究的启示

崔芸荟 王宇 马平萍 郭鑫鑫 杨巧芳

Application status of marginal structure model in medical research and implications for nursing research

CUI Yunhui， WANG Yu， MA Pingping， GUO Xinxin， YANG Qiaofang

School of Nursing and Health， Zhengzhou University， Henan 450001 China

Corresponding Author  YANG Qiaofang， E?mail： eaam68@163.com

Keywords    marginal structure model； timing confounders； nursing research； review

摘要  对边缘结构模型的概念、统计思想、模型特点以及在医学研究中的应用现状进行综述，为护理研究中处理时依性混杂因素并对纵向数据进行因果推断提供思路。

关键词  边缘结构模型；时依性混杂因素；护理研究；综述

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.09.018

医学研究中常需对不同时间点的变量进行测量，观察研究变量随时间变化的趋势以及对其发生发展进行因果推断^[1]。但在真实情境中，纵向数据常包含各种随时间变化的混杂因素。这些因素会影响对变量因果关系的推断，而传统的分析方法在处理时依性混杂因素上存在缺陷。为此，边缘结构模型开始被逐步应用于医学研究随访期的数据处理^[2]。目前，边缘结构模型已经在慢性疾病管理^[3]、药物作用观察^[4]、心理社会追踪^[5]等方面得到应用，但护理研究中相关的报道较少。现对边缘结构模型的概念、统计思想、模型特点、在医学中的相关应用进行综述，以期为护理研究提供借鉴和参考。

1  边缘结构模型概述

1.1 概念

边缘结构模型是由Robins等^[6]提出，是一种主要用于观察性研究的因果关联推断方法，对存在时依性混杂因素与时依性暴露变量的数据进行分析。时依性混杂因素会随着时间的变化而变化，其不仅影响暴露变量，也会影响结局变量^[7]。时依性混杂因素主要有3个特点：随时间变化而变化；会影响后续结局；受之前暴露或处理影响，同时影响之后的暴露或处理^[8]。由于这些特点，需要使用特定的统计学方法帮助校正依性混杂因素对研究结果的影响，做出准确的因果推断。

1.2 统计思想

边缘结构模型基于反事实框架思想，即认为每个个体接受了暴露或处理的所有水平，由此可得出个体在相对应的水平上，暴露或处理的效应是结局发生的概率分布间的差异^[9]。通过逆概率权重的方法对观察对象进行加权，使混杂因素与处理因素互相独立，构建一个近似随机对照试验的虚拟人群，消除混杂因素的影响，从而能够无偏估计暴露变量与结局变量之间的关联^[10]。虚拟人群需要满足：暴露或处理不受所测量混杂因素的影响；虚拟人群和实际人群中的暴露或处理因素与结局之间的关系保持一致^[11]。

1.3 模型特点

1.3.1 应用优势

在纵向数据中，评估暴露因素与结局关系较为复杂，由于观察或随访中缺乏随机化，除了需要在基线时控制选择偏倚外，重复测量的变量数据会随着时间的变化而变化，从而影响真实的因果推断。因此，在纵向研究中，可使用边缘结构模型通过逆概率加权的方法控制混杂因素所带来的偏倚。此外，根据协变量是否会受到过去暴露或处理的影响，可分为有中介效应的时依性变量和无中介效应的时依性变量，同理，无中介效应的时依性混杂因素是指只受上一阶段混杂因素的影响，而有中介效应的时依性混杂因素是指其不仅受上一阶段暴露或处理的影响，也会受上一阶段混杂因素的影响^[12]。边缘结构模型的优势在于对于时依性变量的处理以及直接或间接因果效应的估计较为理想，是目前时依性混杂因素处理的主要方法。

1.3.2 注意事项

需要注意的是，在应用模型时常混淆逆概率加权与边缘结构模型的关系，两者并不等同。边缘结构模型显示了对因果估计的预先假设，而逆概率加权是对观测到因素分布的限制，因此在使用时应注意规范使用^[13]。此外，当疾病较为罕见或者所观察的结局所需时间较长，随机对照研究往往无法应用，时间间隔长时也会不可避免地出现其他混杂因素，这时可考虑采用边缘结构模型作为替代方案^[14]。但在进行模型拟合时尽管对已知的混杂因素尽可能地考虑全面，但并不能完全解释所有的潜在混杂因素，有条件的情况下仍需进一步采用随机对照试验验证其因果效应。

2  边缘结构模型在医学中应用的研究进展

2.1 药物治疗效果比较

边缘结构模型最早应用于药物治疗疗效的观察，通过对药物治疗进行跟踪，可对药物的效果做出因果推断。一项关于炎症各种生物标志物水平与新型冠状病毒感染（COVID?19）住院病人预后的多中心研究显示，边缘结构模型能够在考虑血压和血清血肌酐等时依性混杂因素的影响下，探讨血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂药物对复合结局（死亡、机械通气等）的影响^[15]。此外，边缘结构模型也能应用于不同药物效果比较的研究中，在比较阿片类药物与非甾体抗炎药使用时间与对慢性肾功能不全病人的危害程度时，边缘结构模型能够控制时依性变量，得出阿片类药物使用与慢性肾功能不全病人不良事件发生相关性更强的结论^[16]。除了能对药物疗效做出比较和预测外，有学者指出边缘结构模型对药物治疗效果的研究与随机对照研究设计的结果可进行类比，甚至能够成为随机对照研究设计的有效替代方案^[17]。對药物治疗疗效观察的研究发现，边缘结构模型对于药物疗效纵向数据中的时依性混杂因素能够很好地进行均衡，能够直接获取药物和观察结局之间的联系，做出准确的因果推断。

2.2 疾病影响因素

2.2.1 生活方式

边缘结构模型在观察疾病影响因素方面有显著优势。有学者为调查膳食血糖负荷和儿童血脂谱之间的关联，将肥胖作为中介变量，对630名儿童随访2年，并使用边缘结构模型提取数据信息，得出肥胖能够介导膳食血糖负荷与血脂谱的关联^[18]。与此研究相似，一项研究探讨阻力运动对心血管疾病风险的直接和间接影响，基于边缘结构模型分析阻力运动与心血管疾病风险之间的中介变量发现，总胆固醇是对心血管结局影响最大的潜在危险因素^[19]。另有研究表明，体力活动通过脂肪含量影响老年人维生素D水平，这在EpiFloripa衰老队列研究^[20]中到了证实。由此可见，边缘结构模型可以通过直接或间接因果推断探讨生活方式对疾病的影响，在危险因素的识别和控制方面为疾病的分析提供了新的方案。

2.2.2 负性情绪

疾病的发生发展不仅与饮食、运动这类生活方式有关，也与负性情绪的影响有关。有学者在COVID?19流行期间对2 262名年龄在55岁以上的中老年人随访了9个月，使用量表对研究对象的心理健康进行评分，通过边缘结构模型拟合孤独或焦虑症状与认知功能，最终发现COVID?19流行期间中老年人负面情绪对认知功能具有长期消极影响^[21]。边缘结构模型不仅可以通过纵向研究观察负性情绪的影响，也可以通过病例对照研究对负性情绪进行探讨。一项关于抑郁症和各种精神疾病对自杀影响的研究显示，患有抑郁症和精神疾病的男性自杀率明显增加，边缘结构模型能够协助分析自杀风险的原因^[22]。另外，疾病进展常导致社会心理功能恶化，可通过模型探讨疾病对负性情绪的影响过程。例如骨关节炎伴有疼痛症状，通过边际模型控制疾病发展期间时依性混杂因素的影响，总结出疾病严重程度与抑郁症状发作之间的关联^[23]。对于负性情绪相关研究，边缘结构模型虽可以探讨心理与疾病的因果关系，但其仅是一个统计模型，对于心理状态的评估往往由填写问卷自我报告的方式获得，其准确性有待进一步考量，真实应用效果需审慎商榷。

2.3 疾病进程

边缘结构模型可以处理多次重复测量的数据信息，为跟进疾病的后续发展提供可能。肥胖和哮喘是儿童期最常见的慢性病，有学者将肥胖和哮喘作为时依性暴露因素，通过边缘结构模型探讨随后青春期哮喘和肥胖的发生，发现两者间具有显著关联^[24]。另有研究采用边缘结构模型控制先兆子痫和女性晚年脑卒中发病共同随时间变化的危险因素，发现有先兆子痫病史的女性晚年脑卒中发病风险高于没有先兆子痫病史的女性^[25]。此外，有学者将把白内障切除术作为主要暴露因素，从电子病历中提取有关白内障或青光眼诊断和手术的病例，对研究对象定期进行随访，使用边缘结构模型对随访数据进行分析，从而确定白内障切除术与老年人痴呆风险降低显著相关^[26]。对于疾病的跟踪研究边缘结构模型已显示出多期随访数据处理的巨大潜力，但随访时间点较多时，时依性协变量在不同时间点的均衡性是一个需要注意的问题，因此在使用时需控制时依性协变量的均衡分布，确保因果推断的准确性。

2.4 揭示社会因素与健康关联

边缘结构模型可对社会学因素引起的健康问题进行良好的解释和预测。有学者利用边缘结构模型分析了社会隔离对死亡风险的影响，同时考虑到了时依性混杂因素和两者间可能的中介途径，更准确推断了社会隔离与死亡风险间的联系^[27]。除社会隔离外，社会支持也是影响健康的重要社会学因素。有学者将妊娠期间的社会支持分为不同水平，基于边缘结构模型探讨社会支持水平对围生期或产后抑郁状态的影响，最终发现妊娠期较低的社会支持水平与其抑郁状态密切相关，强调了足够的社会支持对妊娠期心理健康的重要性^[28]。另外，社会经济对个体健康管理的影响也不容忽视。有研究使用边缘结构模型估计不同时期的社会经济地位与认知水平的关系，得出高社会经济地位对认知水平具有保护作用的结论^[29]。边缘结构模型在有关社会因素与健康关系的研究中能够有效做出因果推断，丰富了相关研究方法，也提示社会心理因素在健康方面的作用应该被重视。

3  对护理研究的启示

3.1 纵向研究中的时序因果推断

护理研究中常探讨暴露因素与结局之间的关系，但时依性混杂因素常被忽略，势必会影响暴露因素与结局之间的因果推断。一项研究借助艾滋病（AIDS）综合防治信息系统数据库和中医中药治疗人免疫缺陷病毒（HIV）/AIDS项目数据库中记录的数据信息，探讨中医药治疗对AIDS病人死亡的影响，并将Cox比例风险回归模型和边缘结构Cox模型进行分析比较，虽然两个模型的结果基本相同，但边缘结构模型控制时依性混杂因素后得出影响死亡因素风险度的置信区间更小，研究结果更稳定，且模型拟合优良性也较好^[30]，这显示了边缘结构模型在处理时依性混杂因素方面有着独特的优势。此外，边缘结构模型在跟进社会心理健康的影响进程和分析健康行為改变方面能起到良好的解释和预测作用，克服了以往其他因果效应模型不能追踪随时间变化的因素效应的诸多局限。从特定角度进行因果追踪，具有更高的预测和推断性能，为纵向研究中的时序因果推断提供了新的策略。

3.2 中介机制

边缘结构模型是一个因果效应模型，能够在控制时依性混杂的前提下对暴露因素和结局做出因果推断。一项探究助听器使用与认知能力的研究显示，控制高血压、糖尿病、饮酒等时间依赖性混杂因素后，使用助听器有助于减轻与听力丧失有关认知功能下降^[31]。除了能够估计直接的因果效应之外，也可以进行中介效应分析。有学者基于中国健康与养老追踪调查数据，采用边缘结构模型分析我国中老年人社会隔离对死亡风险的影响和抑郁症状、认知障碍在两者间的中介效应^[27]。而护理相关研究在中介效应分析时，会受后处理混杂变量的影响，它既是中介变量和结局变量的混杂变量，同时受前期处理变量的影响，用传统因果方法估计的直接和间接效应会存在偏倚，因此可以借助边缘结构模型进行处理。总的来说，边缘结构模型不仅可以解决护理研究中后处理混杂变量带来的混杂偏倚问题，也可以在估计中介效应的同时兼顾暴露变量和中介变量的交互效应。

4  小结

边缘结构模型是为解决存在时依性混杂因素所导致的偏倚而提出的模型，在纵向观察性数据处理方面有显著优势，因此近年来该模型被应用于多个领域，尤其在医学研究方面发展更为迅速。边缘结构模型虽然弥补了常规纵向数据统计方法不能处理时依性混杂因素上的局限，但同样需要在正确假设的前提下，全面考虑测量混杂因素。目前，边缘结构模型在医学研究的应用逐渐发展和完善，在药物疗效比较、慢性病影响因素分析和社会因素追踪等方面已取得较好的模型拟合，但在护理应用方面尚处在起步阶段，亟需应用边缘结构模型探索护理研究中的因果机制。

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（收稿日期：2023-04-09；修回日期：2024-04-08）

（本文编辑 崔晓芳）