5-HTR1A基因rs6295多态性与抑郁症伴自伤行为的相关研究

郁德波 林志雄 林举达

作者简介：郁德波（1994.12-），男，广东湛江人，硕士研究生，主要从事精神疾病机制及治疗研究

通讯作者：林举达（1961.3-），男，广东阳春人，本科，主任医师，硕士生导师，主要从事精神疾病机制及治疗研究

摘要：抑郁症是一种高发病率的慢性疾病，然而对抑郁症的病因及发病机制的了解仍然不足，其强大的遗传能力和遗传基础已从家庭、双胞胎和收养研究中得到很好的证实，5-HTR1A启动子的rs6295多态性与抑郁症伴自伤行为有关。本文就5-HTR1A基因rs6295多态性与抑郁症伴自伤行为之间的发病机制、研究现况和治疗进展进行综述，以期为预测抑郁障碍伴NSSI的遗传易感性提供参考依据。

关键词：人5-羟色胺受体1A；抑郁症；自伤行为；基因多态性

中图分类号：R749.4+1                               文献标识码：A                               DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.09.037

文章编号：1006-1959（2024）09-0179-05

Related Research on rs6295 Polymorphism of 5-HTR1A Gene and Depression with Self-injury Behavior

YU De-bo1，LIN Zhi-xiong2，LIN Ju-da2

（1.The First Clinical College of Medicine，Guangdong Medical University，Zhanjiang 524001，Guangdong，China;

2.Department of Psychiatry，Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524001，Guangdong，China）

Abstract：Depression is a chronic disease with high incidence. However， the etiology and pathogenesis of depression are still poorly understood. Its strong genetic ability and genetic basis have been well confirmed by family， twin and adoption studies， suggesting that rs6295 polymorphism of 5-HTR1A promoter is associated with depression with self-injury behavior. This article reviews the pathogenesis， research status and treatment progress of rs6295 polymorphism of 5-HTR1A gene and depression with self-injury behavior， in order to provide a reference for predicting the genetic susceptibility of depression with NSSI.

Key words：Human serotonin receptor 1A;Depression;Self-injury behavior;Gene polymorphism

抑郁癥（depression）是一种高发病率的慢性疾病（终生患病率为15%），据世界卫生组织称抑郁症的患病率逐年上升。目前，全球不同年龄和社会群体约有3～3.5亿人患有抑郁症，在全球疾病负担最重的疾病中排名第2，到2030年将排名第1[1]。一项流行病学研究表明[2]，青少年和成年人中抑郁发作的风险因素有所不同。例如，与成年抑郁症患者相比，抑郁症青少年经历了更多的童年期虐待和忽视，甚至是犯罪行为。而且，抑郁症的青少年比成年发作的患者有更多的自我伤害行为和社会情感问题。非自杀性自伤（non-suicidal self-injury， NSSI）是指在没有自杀意图的情况下直接和有意破坏人体，是青少年期间常见的健康问题[3]。抑郁障碍所产生的负面情绪使得青少年利用自伤行为去缓解这种痛苦，甚至形成一种不良习惯，导致出现重复自伤行为。NSSI在青少年抑郁障碍患者中的高患病率，不仅提示在当今中国不容忽视此现状，更给抑郁障碍的诊疗带来了巨大的挑战。探索5-HTR1A基因中rs6295位点与抑郁障碍伴非自杀性自伤行为之间的易感性，可为预测抑郁障碍伴NSSI的遗传易感性提供参考依据。

1 5-HT1A的生物学特征和功能

血清素，也称为5-羟色胺或5-HT，是一种单胺型神经递质，由色氨酸羟化酶将色氨酸转化为5-羟色氨酸，并经过5-羟色氨酸脱羧酶在中枢神经元和肠道嗜铬细胞中合成。血清素主要存在于胃肠道、血小板和中枢神经系统中，并被广泛认为是幸福和快乐感觉的调节因素。在大脑中，血清素含量约占总量的2%，其中90%位于肠道嗜铬细胞和肌间神经丛，参与调节肠蠕动[4]。5-HT1A受体5-HT受体的一种亚型，它与5-羟色胺结合，由5-HTR1A基因编码。5-HT1A在大脑、脾脏和新生儿肾脏中均有表达。5-HT1A受体是大脑中血清素信号传导的重要介质，作为G蛋白偶联受体，它是调节5-羟色胺合成和神经传递的中缝核自身受体，也分布于接受中缝核输入的区域（如额叶皮层、杏仁核、海马体）[5]。5-HT1A受体在神经元突触前表达为负调节5-HT神经元作用的自受体，自身受体能通过激活G蛋白内向整流钾通道来降低神经元放电率，从而调节血清素的合成和释放。而在海马体、皮质和边缘系统中非血清素能神经元的突触后表达为具有相反作用的异受体，这种介导5-HT的抗抑郁作用至关重要。

2 5-HT1A受体失调与抑郁障碍

由于5-HT1A自身受体抑制血清素能活性，而异受体介导5-HT作用，因此5-HT1A受体的整体抑制对血清素系统具有相反的作用。虽然敲除5-HT1A异受体会导致抑郁表型，但5-HT1A自身受体的特异性抑制会导致血清素活性增加、抗抑郁表型和抗抑郁药反应增强[6]。在使用选择性血清再吸收抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor， SSRI）进行长期治疗期间，5-HT1A自身受体变得脱敏，而突触后5-HT受体仍然敏感，从而导致增强的5-HT神经传递。在5-HT1A受体功能的动物模型中，敲除小鼠5-HT1A受体基因会导致焦虑行为增加[7]。此外，缺失5-HT1A的小鼠对慢性SSRI治疗没有反应。在敲除5-HT1A的小鼠中，挽救出生后大脑5-HT1A受体表达可恢复正常的焦虑表型，而在出生后第13～34 d药物阻断5-HT1A受体会诱导成年出现焦虑表型。这些发现表明，突触后5-HT1A受体在早期发育过程中对焦虑行为的形成起着关键作用。因此，在出生后发育过程中突触后5-HT1A受体的增加可减少焦虑的表现，而成年小鼠中突触前5-HT1A自身受体的增加诱导了抑郁样表型和抗抑郁药抗性。人类发育过程中5-HT1A自体和异体受体的类似变化可能由rs6295多态性诱导，并可能导致焦虑或抑郁表型[8]。

3 5-HTR1A在抑郁症伴自伤行为中的可能机制

抑郁症单胺假说是一种被广泛接受的理论框架，它认为抑郁症的主要原因是大脑内神经递质单胺水平降低所导致的神经调节失衡[9]。然而，随着对抑郁症的深入研究，越来越多的证据表明抑郁症的发病机制是一个多因素综合作用的结果。然而对抑郁症的病因发病机制的了解仍然不足，迄今为止还没有出现明确的家族传播模式。因此候选基因研究逐渐成为广泛的研究途径。有研究报告了异常基因表达或基因的单核苷酸多态性（SNP）与抑郁症的发生有关[10]，尤其是位于5号染色体（5q11.2-13）长臂上的HTR1A基因在过去十年中被认为是自杀易感性的候选基因。rs6295（C-1019G）是5-HTR1A基因研究最多的SNP之一。这种多态性（rs6295）是该基因的启动子区域，在一个26bp的回文区域内，负责调节HTR1A转录。C等位基因是26回文序列的一部分，该回文通过NUDR（核变形的表皮自调节因子）连接转录因子（deformed epidermal auto-regulatory factor l， Deaf-1），而G等位基因则消除了NUDR的抑制作用，这诱导了5-HT1A自身受体表达，导致突触前缝核中5-HT1A自受體水平升高[11]。因此，G等位基因导致5-HT1A自身受体表达的终生改变，从而调整了血清素系统的基调，并影响认知和情绪反应的发展，从而增加罹患抑郁症或其他精神病的风险[12]。Cheetham SC等[13]通过对自杀者死后获得的脑组织中进行了测量发现，与健康对照者相比，抑郁症自杀受害者的海马体和杏仁核中的5-HT1A受体数量减少，受体亲和力降低。海马体在学习和记忆、情境恐惧条件反射和神经内分泌调节中起着至关重要的作用，这表明海马体的减少与抑郁症的表型和认知能力下降有关。对长期患有抑郁障碍和双向情感障碍患者大脑的死后研究发现存在神经元萎缩，前额叶皮层、扣带回和颞叶结构体积减少，以及海马体积减少19%[14]。相关研究表明，抑郁症患者的皮质和海马体中5-HT合成和5-HT异源受体减少。Parks CL等[15]敲除了3种不同小鼠的5-HT1A受体基因，结果发现小鼠的焦虑行为增加，这间接表明5-HT1A受体表达的改变会导致动物模型出现类似焦虑和抑郁的行为。Kishi T等[11]共纳入15项研究，包括4297例患者和5435名健康对照者，从基因型分布来看，患者的GG基因型和G等位基因频率高于健康对照者，具有GG基因型的人的5-HT1A自受体水平更高。基于此证据，研究者推测自受体的过度表达，以及GG（rs6295）基因型可能激活Deaf1的功能，因此GG基因型患者的大脑中突触后5-HT1A异受体表达降低，这将打破了5-HT自受体与异受体的某种平衡关系。以上研究结果表明，G等位基因诱导个体5-HT1A自身受体表达，从而导致异受体表达降低，异受体与情绪、压力反应的调节存在密切关联，因此增加罹患抑郁症的风险。

4 5-HTR1A基因rs6295多态性与抑郁症伴自伤行为的相关性

目前有许多研究发现抑郁症伴自伤行为患者rss6295的表达存在差异，Wu Y等[16]以中国人群为研究对象，结果发现病例组基因型分布及基因频率均与对照组存在显著性差异。相关研究结果随后在亚洲人群中得到重复验证，Kishi T等[17]共纳入8项研究，结果表明在亚洲人群中5-HTR1A基因rs6295多态性与抑郁障碍相关，可能是罹患抑郁症的一个潜在危险因素。该基因多态性可能通过抑制突触前中缝神经元中的5-HT1A启动子来调节体内5-HTR1A基因表达，从而导致受体调节功能障碍。此外，Beste C等[18]发现CC基因型相较CG及GG基因型，其对应激的反应更加强烈，表明GG基因型可能跟消极情绪相关。这些数据提供了重要证据，表明rs6295多态性在抑郁症伴自伤行为具有功能性作用，并导致抑郁症患者中5-HT1A受体水平的改变，增加了发病风险。关于5-HTR1A基因多态性与抑郁的研究，也存在阴性的结果，一项关于rs6295的研究分析认为没有证据表明这种变异与抑郁症患者自杀之间存在关联[19]。Huang YY等[20]通过对241例尸检病例前额叶皮层中检测发现rs6295多态性与抑郁症、自杀未遂没有显著关联，死后大脑样本中发现前额叶皮层中的5-HT1A受体结合比率和自伤人员与基因型无关。但不能因此否定5-HTR1A基因与抑郁症班自伤行为存在易感性，也可能是其他候选基因位点存在相互作用。

導致抑郁症患者出现自伤行为的诱因可能千差万别，但研究人员已经提出了一些常见的危险因素包括低社会经济地位、低教育水平、不良的童年环境和经历、青春期的人际关系困难等，以及神经生物学和遗传方面如血清素系统的遗传脆弱性。自伤的危险因素可以从两个维度进行概念化，“素质压力”模型得到普遍认可。例如遗传负荷、围产期和早期生活经历、神经生物学障碍和人格特征等远期因素构成了个体自伤的“素质”。如急性应激事件、精神障碍、环境或社会因素构成“压力”成分则是近端因素。因此，素质的组成部分使个体在压力条件下更容易受到伤害，一个人素质的决定因素是个人对自伤行为的遗传易感性。Lemonde S等[21]研究发现自杀未遂者与rs6295变体之间存在关联，其中自杀未遂者携带GG基因型的可能性是其4倍，相关研究者解释这可能是抑郁症患者前额皮质中HTR1A基因启动子区域甲基化增加。这些研究提示rs6295多态性与抑郁症伴自伤行为密切相关。

5 5-HTR1A基因rs6295多态性与抑郁症治疗的关联研究

药物遗传学是研究个体基因可能影响其对临床药物治疗反应的学科，其中包括与药物代谢和靶向相关的因素。因为5-HTR1A基因与选择性5-羟色胺再吸收抑制剂SSRI治疗机制有关，所以HTR1A基因的遗传变异可能是SSRI药物遗传学研究的候选对象。5-HTR1A基因位于染色体15q11区域，是一个编码422个氨基酸蛋白质的无内含子基因[22]。rs6295多态性影响治疗结果的精确机制似乎涉及它位于5-HTR1A基因的转录调节启动子区域内的事实。rs6295多态性的C等位基因促进NUDR/Deaf-1转录抑制因子的结合。rs6295的G等位基因破坏NUDR/Deaf-1结合，有利于中缝中的HTR1A基因表达，这会促进5-羟色胺神经元放电及其相关的突触后5HTR1A下调和5-羟色胺能传递的减弱[23]。成功的抑郁症药物治疗也与人体树突状5HTR1A受体功能（脱敏）和密度的降低有关。因此，编码该受体的基因变异可能在确定治疗结果的最终表型方面发挥关键作用[24]。通过针对特定的转录因子，有可能反向调节5-HT1A自体和异体受体的表达，协同增加血清素能神经传递以治疗抑郁症。Lemonde S等[25]对118例患者实施3种不同的治疗方案（氟西汀、奈法唑酮联合吲哚洛尔、氟班色林单独治疗），研究结果证明了5-HTR1A rs6295多态性与抗抑郁反应的关联，其在研究中发现GG基因型患者对SSRI药物无反应的可能性是CC基因型患者的2倍。Kato M等[26]对100例重度复发性抑郁症日本患者设计了一项为期6周的随机研究，使用汉密尔顿抑郁量表（HAM-D）评估临床反应，结果发现5-HTR1A rs10042486与日本重度抑郁症受试者的治疗反应之间存在关联。在精神分裂症中也观察到相同的关联，Crisafulli C等[27]报道显示，rs10042486与精神分裂症和阳性和阴性综合症量表总分的临床改善有关。研究表明[28]，携带rs6295CC基因型的抑郁症患者对氟西汀治疗的反应优于其他等位基因携带。以上研究表明5-HTR1A基因rs6295多态性与抗抑郁药的治疗反应有关，尤其是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。

但是关于5-HTR1A基因rs6295多态性与抗抑郁的治疗研究也存在阴性的结果。国内一项研究[29]对290例重度抑郁症患者随机选择SSRIs（氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰或舍曲林）进行治疗，治疗6周后，共存在220例反应者和70例无反应者（120例缓解者和170例未缓解者），发现5种5-HTR1A和5-HTR2A基因多态性中的任何一种与抗抑郁药物反应或缓解之间没有关联。同样，研究结果显示[30]，5-HTR1A基因rs6295多态性和抗抑郁反应之间没有关联。对于不同的抗抑郁药物，这些有争议和不确定的结果的主要原因包括不同的种族人群、不同的入伍样本、不同的临床反应评估和小样本研究。

6总结

5-HTR1A基因在抑郁障碍中的作用受到人们的关注，本文综述了近年来5-HTR1A基因rs6295多态性位点在抑郁障碍和自伤行为中的研究进展，主要从生物学构造、病理机制、多态性等方面阐明rs6295与抑郁障碍及自伤行为的关系，发现rs6295多态性与抑郁症伴自伤行为的发病存在相关性，但具体机制尚不清楚。5-HT1A受体的转录调控可能是新型治疗方法的一个有吸引力的靶标。未来的研究中，要在扩大样本量的基础上，全面探究5-HTR1A基因在抑郁障碍和自伤行为中的作用。

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收稿日期：2023-03-23；修回日期：2023-04-28

編辑/王萌