阿比多尔抗病毒作用及临床应用研究

陈方方 张乾元 张红旭

基金项目：江苏省徐州市卫健委药学科研项目（编号：XWYXKY202207）

作者简介：陈方方（1989.6-），女，江苏徐州人，硕士，主管药师，主要从事医院药学研究

通讯作者：张红旭（1980.9-），男，甘肃岷县人，硕士，主任药师，教授，主要从事临床药学研究

摘要：阿比多尔（ARB）具有广泛的抗病毒作用，被各大指南推荐用于甲型、乙型流感的治疗。本文回顾了ARB抗病毒作用机理、药物代谢动力学、生物等效性以及在抑制流感病毒、严重急性呼吸综合征病毒、中东呼吸综合征病毒、埃博拉病毒的临床研究现状，然后对ARB相关药物不良反应（ADR）防范及ARB超药品说明书用药的医学伦理进行了分析，以期为后续临床研究和应用提供参考。

关键词：阿比多尔；抗病毒；不良反应；超说明书用药

中图分类号：R978.7                                   文献标识码：A                               DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.09.039

文章编号：1006-1959（2024）09-0188-05

Study on Antiviral Effect and Clinical Application of Arbidol

CHEN Fang-fang1，ZHANG Qian-yuan2，ZHANG Hong-xu1

（1.Department of Pharmacy，Xuzhou Tumor Hospital，Xuzhou 221005，Jiangsu，China;

2.Xuzhou No.1 Middle School，Xuzhou 221004，Jiangsu，China）

Abstract：Abidorel （ARB） has a wide range of antiviral effects and is recommended for the treatment of influenza A and B by major guidelines. In this paper， the antiviral mechanism， pharmacokinetics， bioequivalence of ARB and its clinical research status in inhibiting influenza virus， severe acute respiratory syndrome virus， Middle East respiratory syndrome virus and Ebola virus are reviewed. Then， the prevention of ARB-related adverse drug reactions （ADR） and the medical ethics of ARB drug instructions are analyzed in order to provide reference for subsequent clinical research and application.

Key words：Arbidol;Antiviral;Adverse drug reactions;Off-label drug use

阿比多爾（Arbidol，ARB）是前苏联药物化学研究中心研制的具有免疫增强作用的非核苷类广谱抗病毒药物[1]，1993年在俄罗斯首次上市，用于治疗流行性感冒。目前，阿比多尔的疗效已经得到国际专家的认可和青睐，并在日本和欧洲一些国家上市。2010年于我国批准生产，用于防治流行性感冒和其它急性呼吸道病毒感染。2022年12月新修订发布的《成人流行性感冒诊疗规范急诊专家共识（2022版）》[2]也推荐阿比多尔用于成人甲流、乙流的抗病毒治疗。但阿比多尔临床应用过程中在药物相互作用、不良反应防范以及超说明书用药方面还存在一定风险。为了提高ARB临床治疗效果、降低其不良反应，现对ARB抗病毒作用机理、临床抗冠状病毒应用、配伍用药与不良反应防治进行综述。

1 ARB抗病毒作用机理、药物代谢动力学及制剂等效性

1.1 ARB抗病毒作用机理  ARB的化学名为6-溴-4-二甲氨基甲基-5-羟基-1-甲基-2-苯基硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐一水合物。但因结构中含有“-COOC2H5”结构，水中几乎不溶。ARB盐酸盐化学结构式见图1。陈龙等[3]开展实验进行了ARB甲磺酸的合成，提高ARB水中溶解性，但未见上市产品用于临床。

1.1.1抑制病毒进入细胞  对于有包膜的病毒，病毒在感染早期主要通过附着于宿主细胞并与细胞膜融合而内吞进入宿主细胞。多项研究显示[4，5]，ARB通过抑制病毒脂质膜与细胞膜的融合防止病毒的吸附和侵入机体细胞；另外发现病毒与血浆细胞膜融合依赖pH值变化，pH值为7.4时，病毒与血浆细胞膜难以融合，而ARB抑制pH值为5.0环境下病毒核衣壳与细胞膜融合[6]。

1.1.2免疫调节作用  抑制病毒进入细胞ARB抑制病毒膜融合的作用，不能解释其对无包膜病毒的抗病毒作用，因为无包膜病毒是直接将基因组释放到细胞质中而没有膜融合过程，而Surniov P等[7]在动物实验研究中发现，ARB无论单剂量或多剂量给药都都能够刺激T细胞产生抗体，表明ARB具有免疫调节作用，这形成了ARB对多种病毒具有抑制作用的另一机制。Galiano V等[8]认为，ARB广泛性抑制病毒的包括包膜病毒和非包膜病毒，RNA和DNA病毒，以及pH非依赖和pH依赖的病毒，且ARB抑制不同类型病毒作用有一个共同的关键步骤，即当ARB迅速融入生物膜，其抗病毒作用可能与其与膜相互作用和定位的能力有关，膜中ARB的活性分子是质子化的带正电荷的分子，由它对带负电荷的磷脂膜结构施加作用，从而改变膜的功能。Brooks MJ等[9]研究了ARB对7个不同科病毒的治疗活性，结果显示其50%的中位有效浓度（EC50）为0.22-11.8 μg/ml（0.41～22 nm），中位细胞毒浓度（CC50）为12～100 μg/ml，说明ARB是一种用于呼吸系统的安全的抗病毒药物。

综上可见，ARB是血凝素抑制剂，作用机制主要是通过激活体内2，5-寡聚腺苷酸合成酶（抗病毒蛋白），特异性抑制病毒脂质囊膜与宿主细胞膜的接触、黏附及融合，并阻断病毒基因穿入细胞核，从而抑制病毒DNA和RNA合成。此外，ARB还诱导机体产生内源性干扰素，干扰病毒复制，提高机体免疫力，增强巨噬细胞吞噬功能及诱导自然杀伤细胞活化。

1.2 ARB的药物代谢动力学  孙颖光等[10]采用高效液相色谱法（HPLC）分析ARB胶囊在人体内动力学过程符合二室开放模型，ARB胶囊主要药动学参数为：Cmax（418±241）μg/L，tmax（1.3±1.2）h，t1/2-α（1.9±2.3）h，t1/2β（14±5）h，AUC0-t（2633±1071）（μg·h）/L，Vc/F（0.7±0.6）L，CL（0.08±0.03）L/h。刘晓等[11]利用高效液相色谱法（HPLC）测定了ARB的在低、中、高3种浓度下，ARB的血浆蛋白结合率分别为90.1%、91.1%和89.8%，药物血浆蛋白结合率大小影响药物的作用持续时间。Deng P等[12]对健康的中国男性志愿者单次口服200 mg ARB后的代谢和排泄情况进行研究，发现在人血浆、尿液和粪便中共鉴定出33种ARB代谢物，主要的生物转化途径包括硫氧化、二甲胺N-去甲基化、葡萄糖醛酸化和硫酸盐结合；在尿中ARB与葡萄糖醛酸和硫酸盐结合为主要代谢产物，占给药后0～96 h内排泄剂量的6.3%；剂量32.4%的ARB以ARB原型从粪便排泄；另外微粒体孵化实验表明肝脏中CYP3A4亚型参与ARB代谢，这些结果表明ARB与CYP3A4抑制剂和诱导剂之间可能存在药物相互作用。因此，ARB在临床应用过程中要尽量避免与CYP3A4抑制剂和诱导剂合并用药，确保临床用药安全、有效。

1.3 ARB制剂生物等效性  多项在中国健康人体的制剂生物等效性实验研究结果表明[13-16]，ARB多种剂型Cmax和AUC的对数转换比率在国家药品监督管理局规定的制剂生物等效性（80%～125%）范围内，具有一致的制剂生物等效性。

1.4 ARB的药物相互作用  ARB平均血浆蛋白结合率为89.2%～91.6%，因此临床联合用药时，应谨防与其他药物竞争结合血浆蛋白，导致药物浓度异常升高，出现药效增强甚至药物不良反应的发生。肝细胞色素P450酶（CYP450）3A4是参与ARB代谢的主要亚型，表明ARB和CYP3A4抑制剂和诱导剂之间可能存在药物相互作用，临床应用此类药物需要格外注意。

2 ARB抗流感及抑制以往流行的冠状病毒研究

2.1 ARB抗流感病毒作用  流感病毒感染曾在全球范围内造成严重的发病率、死亡率和经济损失，常见甲（A）、乙（B）型，依据其外膜血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）蛋白抗原性的不同而有许多亚型，目前已鉴定出15个HA亚型（H1～H15），9个NA亚型（N1～N9），如H1N1、H3N2、H5N1、H7N9等。早年Glushkov RG等[4]采用电镜技术、高效液相分析方法证明ARB抑制流感病毒A和B并作用于病毒复制早期阶段和细胞代谢过程，ARB能增强流感病毒血凝素（hemagglutinin，HA）的稳定性，阻止其在酸性环境下转变为融合状态的HA，从而阻止病毒包膜与宿主细胞膜融合。而Nasser ZH等[17]则用凝胶电泳方法体外定量研究ARB能影响流感病毒血凝素水平增殖，当ARB的浓度达到20 μg/ml时降低血凝素水平的50%。目前病毒株对神经氨酸酶类抑制剂（NA）的抗药性日益增强。而我国张兴权等[18]指出，ARB作用于血凝素（HA）蛋白的新靶点，另外还有诱生干扰素、活化巨噬细胞作用，可能在未来抑制和抗流感方面发挥更大的作用。

2.2 ARB抑制严重急性呼吸综合征病毒作用  严重急性呼吸综合征病毒（severe acute respiratory syndrome， SARS-CoV）是2002年冬到2003年春肆虐全球的严重急性呼吸综合征（SARS）的病原体，是冠状病毒的一个变种，属于单链RNA病毒，由于病毒的RNA和RNA之间重组率非常高，因此短时期内寻找和筛选出有较高疗效的抑制SARS-CoV药物有相当大的困难。邓杨梅等[19]报道显示，甘草根活性成分甘草甜素抑制SARs-CoV复制早期吸附和穿膜，EC50为300～600 μg/ml；黄芩甙（baicaln）抑制SARS-CoV在Vero-E6细胞株的复制，EC50為100 μg/ml；氯喹（chloroquine）抑制TNF-α和IL-6的产生与释放，还升高核内pH值，抑制依赖低pH条件的病毒进入宿主细胞。目前国内对ARB治疗SARS-CoV研究文献甚少，其中纪晓光等[20]以利巴韦林作为阳性对照药，采用MTT法观察ARB对SARS-CoV的半数毒性浓度IC50为（12.66±0.21）μg/ml，中位抗病毒活性浓度IC50为（7.14±1.96）μg/ml，治疗指数1.77，而利巴韦林分别为＞400 μg/ml、（66.1±6.6）μg/ml和＞6.1，因此认为ARB在体外对SARS-CoV有抑制作用。

2.3 ARB抑制中东呼吸综合征冠状病毒作用  中东呼吸综合征冠状病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）是由MERS-CoV引起的一种新的人类疾病，最早于2012年9月在沙特被发现，缺少特效药物用于治疗，病死率高达60%[21]。关文达等[22]在非洲绿猴肾细胞上研究ARB和连花清瘟胶囊对MERS-CoV的抗病毒作用，结果显示中位治疗浓度（TC50）分别为36.78 μg/ml和4023.27 μg/ml，其体外抑制MERS-CoV复制的最低浓度分别为4 μg/ml和900 μg/ml，治疗指数分别为2.19和0.47，可见，ARB具有体外抑制MERS-CoV复制的作用。

2.4 ARB抑制埃博拉病毒作用  埃博拉病毒（Ebola virus，EBOV）属于纤丝病毒科（filoviridae），所引起的是一种急性出血性传染病，EBOV突变率极高，致死率严重，难以及时设计出有效的药物，以往抗病毒药如干扰素和利巴韦林对EBOV无效[23]。Hulseberg CE等[24]比较了ARB与一些低分子量药物如克罗米芬（clomiphene）、舍曲林（sertraline）和托雷米芬（toremifene）等对EBOV的抑制效应，结果显示克罗米芬、舍曲林和托雷米芬对EBOV IC50的平均抑制率分别为（4.72±2.41）%、（4.99±2.37）%、（6.71±3.09）%，而ARB抑制率为（0.59±0.12）%，因此认为阳离子两性分子药物可能抑制EBOV更加有效，其作用机理是抑制病毒-GP蛋白介导的细胞融合和病毒-细胞融合及低pH触发融合。

3 ARB相关药物不良反应防范

ARB引起的药物不良反应（adverse drug reaction， ADR）表现有恶心、腹泻、头昏和血清转氨酶增高。由于ARB通过肝药酶CYP3A4代谢，因此流感患者，尤其是年老体弱伴有高血压、真菌感染需要使用钙离子拮抗剂降压、大环内酯类抗生素抗细菌感染、伊曲康唑及酮康唑抗真菌感染时，应当注意上述CYP3A4抑制剂对ARB血药浓度的影响，另外服用期间也应避免饮用具有CYP3A4抑制效应的葡萄柚汁。临床抗病毒治疗时还会使用中成药如醒脑静注射液、参附注射液、参麦注射液、生脉注射液等，2020年国家ADR年度报告[25]载明“中药严重药品不良反应/事件报告活血化瘀药41.2%、静脉注射给药占48.7%”，主要原因可能是中药注射液含有众多化学成分，提取、分离、精制、纯化工艺尚存在不足之处，另外溶媒、滴速以及个体对其中成分敏感性存有差异。因此，临床使用ARB联和中药注射液抗病毒治疗时，中药注射剂不要与其它药品混合输注，护士在同一输液器系统中滴注也要注意前后冲管操作，减少成分之间、溶媒之间不相容性；又由于病毒吸附具有低pH条件依赖性，流感患者在使用输液选择溶媒时，如果没有禁忌证或特别溶媒选择要求，建议选择pH值为6.5～7.5的0.9%氯化钠注射液，而非pH值为3.5～5.5的葡萄糖注射液[26，27]。

4 ARB超说明书用药问题

超说明书用药是指医疗机构医师在尚无更好治疗手段等特殊情况下，由本机构建立管理制度，对药品说明书中未明确、但具有循证医学证据的药品用法进行管理，由医师征得患者明确知情同意后实施临床药物治疗的过程。超说明书用药的范围包括药品适应证、剂量、疗程、给药途径或人群等，具有一定的合理性和客观必要性。药品说明书具有法律效力，而超药品说明书用药没有获得药品监管部门批准，不受法律保护，因此必然存在一定的风险。ARB国内获批适应证为“用于治疗甲型、乙型流感病毒引起的上呼吸道感染”。因此，ARB用于其它急性呼吸道病毒感染的治疗，属于超说明书用药。

2021年8月20日第十三届全国人民代表大会常务委员会第三十次会议通过了新版《中华人民共和国医师法》（以下简称为《医师法》）[28]，新版《医师法》首次将诊疗指南和循证医学下的超说明书用药写入法条。新版《医师法》第二十九条第2款规定“医师应当坚持安全有效、经济合理的用药原则，遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药。在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。医疗机构应当建立管理制度，对医师处方、用药医嘱的适宜性进行审核，严格规范医师用药行为。”因此，在缺乏特效药及药品紧缺的情况下，阿比多尔用于其它急性呼吸道病毒感染的治疗，是不违背医学伦理的。当然，要做好充分知情同意，严格按照医院超说明书用药流程进行[29，30]。

5总结

ARB具有高效、广谱的抗病毒作用，在我国被广泛用于甲型、乙型流感及其它急性呼吸道病毒感染的治疗。ARB超说明书用药用于其它急性呼吸道病毒感染的治疗，经过医院伦理委员会讨论批准，履行患者“告知”义务、签订“知情同意书”，符合医学伦理学“患者利益第一、尊重患者、公正”的基本原则。ARB临床应用过程中还应注意合并用药之间的配伍禁忌，保证临床治疗安全有效。

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收稿日期：2023-03-28；修回日期：2023-05-09

编辑/王萌