阴道微生态和细菌性阴道病与宫颈人乳头瘤病毒感染的研究现状

侯红叶 郭晓青

作者简介：侯红叶（1998.11-），女，甘肅临潭人，硕士研究生，主要从事中西医结合防治妇科疾病的研究

通讯作者：郭晓青（1975.3-），女，甘肃兰州人，博士，主任医师，主要从事妇科肿瘤方向的研究

摘要：阴道微生态在女性的生殖健康中发挥着重要的作用，其失调或变化会导致各种妇科疾病的发生。当阴道菌群中乳杆菌含量减少、加德纳菌含量增加时，会导致细菌性阴道病的发生。宫颈高危型人乳头瘤病毒（HPV）的持续感染是诱发宫颈病变，尤其是宫颈癌的重要因素，已有研究证实阴道微生态的变化和细菌性阴道病与HPV的获得和持久感染相关。因此，明确HPV感染和阴道微生态的关系可为预防与HPV感染相关的疾病提供新的理念。目前，以“益生菌和益生菌相关制剂调节阴道微生物”的理念为恢复正常阴道微生态提供了新的研究理念。本文以阴道微生态为出发点，论证了阴道菌群的改变与细菌性阴道病的因果关联，围绕阴道菌群、解剖结构、内分泌变化和局部免疫4个方面与HPV感染之间的相关性做一综述，意在为防治与HPV感染相关的疾病提供新的理念。

关键词：阴道微生态；细菌性阴道病；人乳头瘤病毒；益生菌

中图分类号：R737.33                                文献标识码：A                                DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.09.038

文章编号：1006-1959（2024）09-0184-05

Research Status of Vaginal Microecology， Bacterial Vaginosis

and Cervical Human Papillomavirus Infection

HOU Hong-ye1，GUO Xiao-qing2

（1.College of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Gansu University of Chinese Medicine，

Lanzhou 730000，Gansu，China;

2.Department of Obstetrics and Gynecology，Affiliated Hospital of Gansu University of Chinese Medicine，

Lanzhou 730000，Gansu，China）

Abstract：Vaginal microecology plays an important role in women's reproductive health， and its imbalance or change can lead to the occurrence of various gynecological diseases. When the content of Lactobacillus in the vaginal flora decreases and the content of Gardnerella increases， bacterial vaginosis will occur. Persistent infection of cervical high-risk human papillomavirus （HPV） is an important factor in inducing cervical lesions， especially cervical cancer. Studies have confirmed that changes in vaginal microecology and bacterial vaginosis are associated with HPV acquisition and persistent infection. Therefore， clarifying the relationship between HPV infection and vaginal microecology can provide new ideas for the prevention of diseases related to HPV infection. At present， the concept of "probiotics and probiotics-related preparations regulating vaginal microorganisms" provides a new research concept for restoring normal vaginal microecology. Based on the vaginal microecology， this paper demonstrates the causal relationship between the changes of vaginal flora and bacterial vaginosis， and reviews the correlation between vaginal flora， anatomical structure， endocrine changes and local immunity and HPV infection， aiming to provide new ideas for the prevention and treatment of diseases related to HPV infection.

Key words：Vaginal microecology;Bacterial vaginosis;Human papillomavirus;Probiotics

宫颈癌（cervical cancer）作为女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，近年来其发病率逐年增长，发病年龄趋于年轻化。严重威胁女性健康，研究表明生殖道的各种炎症和人乳头瘤病毒（human papillomavirus， HPV）感染与宫颈病变之间存在显著相关性，且HPV感染或宫颈病变在细菌性阴道病（bacterial vaginosis， BV）患者中更易发生。我国调查数据显示[1]，BV在健康体检妇女中约占11%，在妇科门诊阴道炎症患者中占36%～60%。BV的本质是阴道菌群失调，其发生时阴道内pH值增高、阴道内乳酸杆菌缺失和阴道炎症导致了女性对HPV的易感，尤其是HPV16。阴道微生态的组成和稳定性决定了宿主先天性的免疫反应能力和对感染的易感性，并在宫颈疾病的发展中起到进一步作用。但目前对于阴道微生态与HPV的确切关系尚缺乏大量可靠循证依据，BV的治疗以抗生素类药物为主，其在杀灭致病菌的同时也将阴道内的优势菌破坏，目前治疗由原来的单纯有效地杀灭各种病原微生物来治疗阴道炎症，逐步转到恢复阴道的防御功能及重建阴道微生态上，BV治疗方面存在易复发，易产生耐药性等问题，因此需关注阴道微生态的稳态，从根本上减少此病的发病率。阴道微生态是保护女性生殖道健康的重要防御系统，其失调与BV、盆腔炎、HPV感染、宫颈上皮内瘤样变等生殖道疾病相关。因此，本综述主要阐述阴道菌群、解剖结构、内分泌变化和局部免疫4个方面与HPV感染之间的相关性，旨在明确HPV感染和宫颈病变的诱因与发展的机制，为推动宫颈癌癌前病变和宫颈癌防治提供重要的理论依据。

1阴道微生态和菌群分类

阴道微生态是人体四大微生态体系之一，由阴道菌群、阴道解剖结构、机体内分泌调节变化和局部黏膜免疫系统组成，四者相互制约、相互协调，使阴道微生态处于动态平衡变化[1]。在维持阴道微生态动态平衡的因素中，乳杆菌、阴道局部pH、阴道黏膜免疫系统以及雌激素发挥着重要作用。乳杆菌在健康女性的阴道菌群中占主导地位，它可以与其他厌氧菌形成生物膜（biofilin， BF），还可以通过产生的大量乳酸、过氧化氢（H2O2）、表面活性物质等成分来维持阴道的酸性环境、从而抑制病原微生物的生长，并刺激免疫系统，维持阴道内环境的健康和稳定[2]，除此之外，宫颈黏液中具有抗菌活性的蛋白质也可保护阴道黏膜并优化其对微生物定植的屏障作用[3]。虽然育龄期妇女阴道内乳杆菌达数十种，但在女性生殖道中，健康通常与微生物多样性低和仅由一种或少数种乳杆菌主导有关[4]，Reavl J等[5]经过研究也证明，这一概念在大多数育龄妇女中普遍存在，相当大比例的阴道细菌群落相对多样化，其在研究中使用16s DNA测序技术分析了美国多个健康育龄女性的阴道菌群，首次将女性阴道微生态的菌群分为5种细菌群落状态类型（community state types， CSTs），并分离出各型的优势菌群，即CSTⅠ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ，分别以卷曲乳杆菌、加氏乳杆菌、惰性乳杆菌和詹氏乳杆菌为主要优势杆菌，相比之下，CSTⅣ通常不含或含极少量的乳杆菌，取而代之的是富含通常与BV有关的厌氧菌，包括加德纳菌属、巨球菌属和普氏菌属。这种分类方法逐渐被阴道菌群的研究者所采纳应用，与此同时，不同地区、不同种族女性的阴道微生物的组成各不相同，并且其易受多种因素的调控和影响，如激素水平、妊娠、口服避孕药、性生活、阴道冲洗等[6]，其中，种族是塑造阴道细菌群落的关键因素[7]。阴道作为开放的人体腔道，其菌群易在外界的影响下发生变化，阴道微生态的动态平衡易被打破，从而受到致病微生物的感染，导致病变的发生。此外，相关研究表明[8，9]，BV的发生、宫颈人乳头瘤病毒的感染、不良妊娠的发生、衣原体支原体的感染均与该平衡被打破相关。

2阴道微生态在宫颈人乳头瘤病毒感染中的可能性机制

人乳头瘤病毒是一种球型DNA病毒，绝大多数的HPV感染是一过性的，并且在2年内会自行清除[10]，但也有接近10%的人群会发展为持续性感染，逐渐引起宫颈上皮内瘤变，最终发展为宫颈癌。因此，及时发现HPV的感染并予以阻断治疗是预防宫颈癌的关键。有研究表明[11]，阴道微生态成分可能会影响局部免疫反应，并可能参与HPV的清除和宫颈癌的发生，以某类乳杆菌为主的阴道菌群可能对机会性感染具有保护作用，这项发现也为恢复紊乱的阴道微生态提供了新的治疗思路。

2.1阴道菌群与HPV感染  健康育龄期妇女阴道菌群的优势菌主要是乳杆菌，并且微生物的多样性是相对低的，但在HPV感染者的体内，乳杆菌丰度和微生物多样性则与正常情况相反：乳酸菌相对丰度的降低与HPV的定植和持续感染密切相关，而阴道微生物多样性的增加也可导致HPV感染率的升高[12]，并且阴道微生物组的特征与高危型HPV进展相关[13]，这表明阴道微生物多样性的增加以及乳杆菌的减少可能有助于HPV感染的持续存在。有研究表明[14，15]，与优势菌为卷曲乳杆菌的阴道微生态相比，由非乳杆菌或惰性乳杆菌为主导地位的女性HPV感染风险可增加3～5倍，而高危型HPV感染和宫颈癌前病变、宫颈癌的发生风险可增加2～3倍。在未感染HPV但阴道细菌群落表现为CSTⅣ的妇女体内，促炎因子的分泌水平較高，CD4CCR5细胞在阴道黏膜区也呈现募集，阴道上皮细胞在厌氧菌的反复破环下，阴道炎症反复发生，为HPV的定植和其他微生物的入侵提供了有利的条件，也增加了HPV的感染和宫颈上皮内瘤变的风险[16]。

2.2阴道解剖结构与HPV感染  复层鳞状上皮细胞是阴道黏膜皱襞的组成部分，这种生理解剖关系是女性生殖系统的天然防御屏障，同时，上皮细胞含有表达Fc受体的先天免疫细胞，这些受体与免疫球蛋白的Fc区结合，赋予免疫细胞多种抗体依赖性保护功能[17]。但当阴道黏膜被破环后，具有嗜鳞状上皮细胞性、免疫逃逸性特点的HPV将会趁机进入阴道，定植于上皮细胞内，并且湿润的阴道状态、褶皱的阴道壁更有利于HPV的繁殖[18]，这些都在一定程度上增加了HPV的感染率。同时，阴道微生物的失调也会导致阴道上皮细胞蛋白的破坏，细胞死亡的增加，其可促进HPV进入宫颈转化区的上皮细胞内，并在该转化区复制且向CIN发展。

2.3阴道内分泌变化与HPV感染  雌孕激素作为女性的性激素，其随月经周期不断变化的水平不仅维持着女性的生理机能，还通过影响阴道上皮细胞影响阴道微生态[14]。生理情况下，雌激素一方面可使阴道内的复层鳞状上皮细胞增生、成熟，黏膜层变厚，并增加细胞内糖原含量，后者在乳杆菌的作用下转换为乳酸，维持阴道正常的酸性环境（pH≤4.5，多在3.8～4.4波动）[19]，增加阴道的非特异性免疫功能。另一方面，雌激素还可以维持盆底肌肉的功能，使阴道前后壁紧贴，在解剖上对维护阴道内环境的稳定起重要的物理屏障作用。而孕激素却能加快阴道上皮细胞的脱落，细胞内糖原含量的降低或者乳杆菌含量不足都可以使阴道pH升高，高pH环境对其他细菌的抑制作用降低，容易导致病原体的生长、繁殖。

2.4阴道局部免疫与HPV感染  阴道作为与外界相通的腔道，容易受到各种致病微生物的入侵，其生理解剖结构以及上皮细胞的完整性作为第一道免疫防线有效阻挡了有害菌的入侵。其次，阴道内的H2O2、酸性环境、细菌素等共同抑制病原微生物的生长。若致病微生物突破了前两道免疫屏障，入侵体内后，则会引起阴道宫颈的炎症反应，上皮细胞在炎症刺激下激活胞内信号，诱导细胞因子和趋化因子表达，使免疫细胞聚集于宮颈局部组织进而激活一系列特异性免疫应答反应[20]。首次感染HPV后，机体受HPV抗原的刺激，体内的T细胞会增殖、分化、转化为效应T细胞，当HPV再次入侵机体时，效应T细胞将分泌HPV抗体对其进行清除。T细胞中的辅助性T细胞（Helper T cells， Th）Th1和Th2在细胞免疫中发挥着不同作用，IL-2、TNF-α、IFN-γ等是Th1的代表因子，与机体的保护有关；IL-4、IL-6、IL-8、IL-10是Th2的代表因子，与疾病的恶化有关。相关报道表明[21]，在感染HPV后，会出现免疫抑制的情况，即IL-2、IFN-γ水平降低，IL-10水平升高，同时，前两者在阴道内局部含量与HPV呈负相关，二者含量的减少都是HPV感染的独立危险因素。另外，CD4+T细胞、CD8+T细胞作为T细胞的一种，二者比值的降低多表示细胞免疫功能的缺陷，也与HPV的感染相关。崔艳双等[22]在分析HPV感染者治疗后的宫颈分泌物时发现，其CD4+T细胞水平升高，CD8+T细胞水平下降，提示免疫应答增强，抑制作用减弱，有利于HPV的清除。体液免疫中，分泌型免疫球蛋白A（Secretory Immunoglobulin A，SIgA）是主要效应分子，具有阻止病原菌入侵、保护生殖道黏膜的作用，正常阴道内SIgA呈低水平表达，当阴道菌群失调时，阴道内细菌代谢产物的变化能够减少SIgA的降解，病原菌刺激阴道发生的免疫应答能增加SIgA在局部的合成[23]。宋建东等[24]的研究也表明，IgG水平增高可能是宫颈病变的危险因素，sIgA、IL-2及IL-10水平增高是宫颈病变的保护因素。

3阴道微生态、细菌性阴道病与宫颈人乳头瘤病毒感染的相关性分析

3.1阴道微生态与BV  一个健康的阴道微生物群以能产生各种抗菌化合物的乳杆菌为主，当各种因素影响阴道微生态，尤其是阴道菌群发生变化时，就会导致各种阴道炎症的发生。当阴道内乳杆菌含量减少致其抗炎作用降低，随后以加德纳菌属、巨球菌属和普氏菌属为主的厌氧菌含量增加时，则会形成BV的特征性细菌群落类型，即CSTⅣ，BV的发生与局部炎症的诱导密切相关[25]。但对于乳杆菌产生的H2O2对阴道微生物群的保护作用尚未达成共识。一些研究人员认为H2O2不可能产生抗菌作用，因为宫颈阴道环境大部分时间都是缺氧的，而乳酸杆菌需要大量的O2才能形成H2O2[26]。但也有研究表明[27]，阴道中H2O2水平较低的女性中BV的发病率较高。

3.2 BV与HPV  BV在全球育龄妇女中非常普遍，有研究证实BV与不良的妇产科结局相关，例如性传播疾病的感染、盆腔炎、不孕和早产[28]。更为重要的是，BV会增加HPV的感染风险，是HPV感染的独立危险因素[29-31]。16s rRNA基因的高通量测序显示[31]，在HPV感染者的阴道分泌物中观察到的微生物群物种多样性更为丰富，在HPV16阳性的女性中，与BV相关的细菌如加德纳菌属、普氏菌属的丰度明显更高。一方面，HPV感染可改变阴道内环境，进而促进BV的发展[32，33]；另一方面，患BV时，HPV的易感性增加，清除率降低，这与HPV的嗜鳞状上皮细胞性相关，患BV的女性阴道内乳杆菌含量减少，黏蛋白降解酶（如唾液酸酶）增多，阴道宫颈黏膜屏障受到破坏，H2O2生成减少，使女性更容易感染高危型HPV[34，35]。

4总结

阴道微生态的改变易导致BV的发生和HPV的感染，并且当前两者同时发生时，HPV的感染风险随之增加。因此，临床上不仅需要规范的BV诊断标准，还应推广阴道微生态评价体系和补充益生菌、恢复阴道正常微生态为目的的新型治疗理念在临床中的应用。此外，伴随着含有乳杆菌种类的益生菌在改善阴道菌群中的应用、自体乳杆菌体外增殖后再回植技术的提出、阴道微生态制剂—益生菌避孕套的研制都将成为BV治疗中新的研究方向。但对于非人源性乳杆菌的应用由于个体差异及免疫因素等方面的影响，其在临床中的应用对于能否提高BV治愈率且防止复发仍有待观察。总之，随着女性保健意识的提升、HPV疫苗的推广与应用和在各种微生态制剂的深入开发与大样本的临床试验研究下，我国乃至世界女性的阴道宫颈炎症、HPV的感染以及宫颈病变的发病率将大幅下降，治愈率将有所提升。

参考文献：

[1]中华医学会妇产科学分会感染性疾病协作组.阴道微生态评价的临床应用专家共识[J].中华妇产科杂志，2016，51（10）：721-723.

[2]Curty G，de Carvalho PS，Soares MA.The Role of the Cervicovaginal Microbiome on the Genesis and as a Biomarker of Premalignant Cervical Intraepithelial Neoplasia and Invasive Cervical Cancer[J].Int J Mol Sci，2019，21（1）：222.

[3]Abou Chacra L，Fenollar F，Diop K.Bacterial Vaginosis： What Do We Currently Know？[J].Front Cell Infect Microbiol，2022，11：672429.

[4]？覵aniewski P，Ilhan ZE，Herbst-Kralovetz MM.The microbiome and gynaecological cancer development， prevention and therapy[J].Nat Rev Urol，2020，17（4）：232-250.

[5]Ravel J，Gajer P，Abdo Z，et al.Vaginal microbiome of reproductive-age women[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2011，108 Suppl 1（Suppl 1）：4680-4687.

[6]Saraf VS，Sheikh SA，Ahmad A，et al.Vaginal microbiome： normalcy vs dysbiosis[J].Arch Microbiol，2021，203（7）：3793-3802.

[7]Onywera H，Williamson AL，Mbulawa ZZA，et al.Factors associated with the composition and diversity of the cervical microbiota of reproductive-age Black South African women： a retrospective cross-sectional study[J].PeerJ，2019，7：e7488.

[8]van der Veer C，Bruisten SM，van der Helm JJ，et al.The Cervicovaginal Microbiota in Women Notified for Chlamydia trachomatis Infection： A Case-Control Study at the Sexually Transmitted Infection Outpatient Clinic in Amsterdam， The Netherlands[J].Clin Infect Dis，2017，64（1）：24-31.

[9]Corwin EJ，Hogue CJ，Pearce B，et al.Protocol for the Emory University African American Vaginal， Oral， and Gut Microbiome in Pregnancy Cohort Study[J].BMC Pregnancy Childbirth，2017，17（1）：161.

[10]Kyrgiou M，Moscicki AB.Vaginal microbiome and cervical cancer[J].Semin Cancer Biol，2022，86（Pt 3）：189-198.

[11]Champer M，Wong AM，Champer J，et al.The role of the vaginal microbiome in gynaecological cancer[J].BJOG，2018，125（3）：309-315.

[12]Kwasniewski W，Wolun-Cholewa M，Kotarski J，et al.Microbiota dysbiosis is associated with HPV-induced cervical carcinogenesis[J].Oncol Lett，2018，16（6）：7035-7047.

[13]Usyk M，Zolnik CP，Castle PE，et al.Cervicovaginal microbiome and natural history of HPV in a longitudinal study[J].PLoS Pathog，2020，16（3）：e1008376.

[14]Norenhag J，Du J，Olovsson M，et al.The vaginal microbiota， human papillomavirus and cervical dysplasia： a systematic review and network meta-analysis[J].BJOG，2020，127（2）：171-180.

[15]Cheng L，Norenhag J，Hu YOO，et al.Vaginal microbiota and human papillomavirus infection among young Swedish women[J].NPJ Biofilms Microbiomes，2020，6（1）：39.

[16]Audirac-Chalifour A，Torres-Poveda K，Bahena-Román M，et al.Cervical Microbiome and Cytokine Profile at Various Stages of Cervical Cancer： A Pilot Study[J].PLoS One，2016，11（4）：e0153274.

[17]Anderson DJ.Passive immunization of the human vagina[J].Hum Vaccin Immunother，2022，18（2）：1965423.

[18]Barros MR Jr，de Melo CML，Barros MLCMGR，et al.Activities of stromal and immune cells in HPV-related cancers[J].J Exp Clin Cancer Res，2018，37（1）：137.

[19]García-Velasco JA，Menabrito M，Catalán IB.What fertility specialists should know about the vaginal microbiome： a review[J].Reprod Biomed Online，2017，35（1）：103-112.

[20]刘化勇，刘学军，高永丽，等.阴道微生物菌群及宫颈局部免疫功能与宫颈上皮内瘤变的相关性分析[J].中国病原生物学杂志，2021，16（7）：805-808，813.

[21]尹清，孟凡玉，缪志海.宫颈癌前病变合并HPV感染者炎症因子及阴道微生态环境分析[J].浙江实用医学，2019，24（2）：123-125.

[22]崔艳双，余世强，王婵丽，等.宫颈高危型HPV感染对阴道微生态及宫颈细胞免疫的影响[J].中国生育健康杂志，2018，29（5）：453-456.

[23]Monin L，Whettlock EM，Male V.Immune responses in the human female reproductive tract[J].Immunology，2020，160（2）：106-115.

[24]宋建东，宋静慧，乔峤，等.阴道微生态及阴道免疫状态与宫颈病变相关性研究[J].中国妇产科临床杂志，2019，20（6）：510-513.

[25]？覵aniewski P，Barnes D，Goulder A，et al.Linking cervicovaginal immune signatures， HPV and microbiota composition in cervical carcinogenesis in non-Hispanic and Hispanic women[J].Sci Rep，2018，8（1）：7593.

[26]Tachedjian G，O'Hanlon DE，Ravel J.The implausible "in vivo" role of hydrogen peroxide as an antimicrobial factor produced by vaginal microbiota[J].Microbiome，2018，6（1）：29.

[27]Happel AU，Kullin B，Gamieldien H，et al.Exploring potential of vaginal Lactobacillus isolates from South African women for enhancing treatment for bacterial vaginosis[J].PLoS Pathog，2020，16（6）：e1008559.

[28]Chen X，Lu Y，Chen T，et al.The Female Vaginal Microbiome in Health and Bacterial Vaginosis[J].Front Cell Infect Microbiol，2021，11：631972.

[29]Coudray MS，Madhivanan P.Bacterial vaginosis-A brief synopsis of the literature[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2020，245：143-148.

[30]Xu X，Zhang Y，Yu L，et al.A cross-sectional analysis about bacterial vaginosis， high-risk human papillomavirus infection， and cervical intraepithelial neoplasia in Chinese women[J].Sci Rep，2022，12（1）：6609.

[31]Romero-Morelos P，Bandala C，Jiménez-Tenorio J，et al.Vaginosis-associated bacteria and its association with HPV infection. Bacterias relacionadas con vaginosis bacteriana y su asociación a la infección por virus del papiloma humano[J].Med Clin （Barc），2019，152（1）：1-5.

[32]Wei ZT，Chen HL，Wang CF，et al.Depiction of Vaginal Microbiota in Women With High-Risk Human Papillomavirus Infection[J].Front Public Health，2021，8：587298.

[33]Ma D，Chen Y，Chen T.Vaginal microbiota transplantation for the treatment of bacterial vaginosis： a conceptual analysis[J].FEMS Microbiol Lett，2019，366（4）：fnz025.

[34]Li Y，Yu T，Yan H，et al.Vaginal Microbiota and HPV Infection： Novel Mechanistic Insights and Therapeutic Strategies[J].Infect Drug Resist，2020，13：1213-1220.

[35]Marcotte H，Larsson PG，Andersen KK，et al.An exploratory pilot study evaluating the supplementation of standard antibiotic therapy with probiotic lactobacilli in south African women with bacterial vaginosis[J].BMC Infect Dis，2019，19（1）：824.

收稿日期：2023-01-02；修回日期：2023-02-14

編辑/王萌